刚刚落幕的2023年ASCO-GU大会在前列腺癌领域做了大量报道，其中在局限性前列腺癌（LPC）阶段也发布了多项更新。本文选取了在LPC阶段与新型内分泌治疗（NHT）治疗相关的四项主要研究，以主动监测（AS）、新辅助治疗、挽救性放疗（SRT）、生化复发（BCR）作为4个疾病阶段，医学界特邀北京协和医院严维刚教授为大家带来包括FORMULA-509及PRESTO等重磅研究的更新。

该研究旨在评估中低危LPC患者AS联合6个月阿帕他胺治疗是否能减少3年内需要局部治疗的患者比例（图1）。本次报告了1年随访的安全性和生活质量分析。

图1 研究设计

研究共纳入91名中低危前列腺癌患者，经随机，阿帕他胺+AS组51人，AS组40人。两组基线情况匹配。

两组的不良事件主要为1-2级。在阿帕他胺组中，主要不良事件为虚弱、皮肤相关和高血压，与以前描述的安全状况一致，没有观察到新的安全问题，未发现跌倒或骨折。

阿帕他胺治疗组生活质量得到维持。患者报告的生活质量结果（PRO-QoL）中超过70%患者完成SF12调查问卷。在随访的第一年内，两组间的身体状况（PCS）和精神状况（MCS）均没有出现差异，见图2。

图2 PRO-QoL

本研究共纳入45名计划进行根治性放疗的局限高危前列腺癌（HRLPC）患者，在放疗前给予4个月新辅助阿比特龙+泼尼松（AAP）+GnRH激动剂治疗后评估临床、影像学和生化反应。

经4个月的新辅助治疗后，肛门指诊（DRE）正常率从26.2%提升至57.6%，80.5%的患者实现了PSA <0.1ng/ml，48.5%的患者实现了完全的临床和生化反应（表1）。

表1 主要终点结果

另外，在治疗99天时前列腺体积（PGV）比基线平均减少42.4%。在11名最初因PGV较大（&>50cm³）而被认为不适合进行近距离放疗的患者中，72.7%（8/11）的患者实现PGV降至50cm³以下。但不可避免的是，经过治疗，性功能受到较大影响（表2） 。

表2 性功能受影响情况

CTRIAL-IE（ICORG）13-23研究证实了放疗前应用AAP+GnRH激动剂，可实现HRLPC患者肿瘤体积的显著缩小和PSA的大幅降低，这也能为更多患者带来接受近距离放疗的机会。

对于RP术后具有不良特征且可检测到PSA的患者，6个月的GnRH激动剂联合挽救性放疗（SRT）是一种标准治疗。FORMULA-509是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机试验，旨在评估在此方案基础上联合6个月的AAP+阿帕他胺（Apa）是否能改善疗效（图3）。

图3 研究设计

研究共纳入345名患者，随机分配至2组（比卡鲁胺组172名， AAP+Apa组173名）。中位年龄约65岁，35.4%患者Gleason≥9分，中位PSA为0.3ng/ml。分层情况：29%为患者肿瘤分期pN1，31%患者的PSA&>0.5 ng/ml。

中位随访时间为34个月后发现，在全人群中，与比卡鲁胺联合治疗组相比，AAP+Apa组的PFS及MFS获益趋势明显，但均未达统计学差异（图4、图5）。

图4 主要终点PFS、图5 次要终点MFS

预先设定的亚组分析提示，在PSA＞0.5ng/ml亚组中，AAP+Apa组的进展和死亡风险显著降低50%，3年PFS率提高20.4%；转移和死亡风险显著降低68%，3年MFS率率提高18.2%（图6、图7）。

    图6 PSA＞0.5ng/ml亚组的PSA-PFS、图7 PSA＞0.5ng/ml亚组的MFS

FORMULA-509研究提示，SRT+ADT联合AAP+Apa治疗，有希望改善RP术后具有不良特征且PSA升高患者的PFS及MFS，特别在PSA＞0.5ng/ml的人群中获益显著。

PRESTO是一项开放、随机、对照的3期试验，比较PSA倍增时间（PSADT）≤9个月且常规影像学无远处转移的RP术后BCR患者，在3种不同的ADT治疗下的无PSA进展生存期（图8）。三组间基线匹配，约四分之一患者基线PSADT＜3个月，大多数患者既往接受放疗。

图8 研究设计

在2022年ESMO年会上发布的初步结果已证实，与单纯ADT相比，ADT+APA 、 ADT+APA+AAP均可延长PSADT≤9个月的高危生化复发性性前列腺癌（BRPC）患者的PSA-PFS。

图9 PSA-PFS

本次更新的事后分析提示，诊断时Gleason≥9分与更短的的PSA-PFS有关（图10）。而PSA-DT、RP到入组的时间间隔、基线PSA、先前的放疗情况与PSA-PFS无关。

图10 Gleason评分与PSA-PFS的关系

局限新前列腺癌作为疾病的无远处转移阶段，目前多以根治性手术或放疗，联合或不联合内分泌治疗为主要治疗手段。随着NHT的诞生，我们共同见证了NHT相较于传统内分泌治疗在mHSPC及nmCRPC阶段显著的生存获益。因而在LPC应用NHT是否能获得相似的获益，也逐渐成为研究的热点。

AS是中低危LPC患者的指南推荐治疗，仍有部分患者在AS期间出现进展，及时发现有进展风险的人群并给予适当的干预性治疗是当下亟需探索的方向。既往2期研究已经证实了在积极监测下，服用阿帕他胺90天后，患者的重复活检阴性率较高，且安全、耐受性好，对生活质量影响小^[5]。本次大会更新的2期研究中，阿帕他胺单药联合AS的安全性和QoL得到再次印证，期待该研究的主要终点在AS基础上联合阿帕他胺是否能推迟开始局部治疗时间的最终结果。

对于RP术后BCR的患者，SRT可改善这类患者的生存，已成为指南推荐的标准治疗。继往研究发现，在SRT基础上联合内分泌治疗可进一步获益^[6]。本次更新的Formular 509研究，虽然主要终点没有达到预设的统计学差异阈值，但确实体现出了ADT联合AAP/Apa能改善患者PFS和MFS的趋势。特别是在PSA&>0.5ng/ml的亚组中，在预设检验效能的前提下，观察到PFS和MFS都有统计学意义上的获益。

除此之外，通过比较FORMULAR-509研究和RADICALS-HD研究，对于有较高风险的患者，若要在6个月单纯ADT的基础上进行方案优化，联合AAP/Apa的强化治疗方案似乎比单纯延长ADT时间至24个月的方案有更大的获益趋势，且在PSA＞0.5ng/m的亚组中，这种优势更加明显（图11）。提示在这类风险更高的患者中，强化方案是更优的选择。同时进一步提示治疗方案的选择需要结合风险因素，而更多的风险因素有待进一步探寻。

图11 FORMULAR-509研究和RADICALS-HD研究的MFS获益比较

RP术后BCR且PSA-DT较短的前列腺癌患者，远处转移和前列腺癌相关死亡的风险较高^[7]。PRESTO研究早期结果已证实，在PSADT≤9个月的术后BCR患者中，在ADT基础上联合APA±AAP可延长PSA-PFS。而此次更新发现诊断时Gleason≥9分与较短的PSA-PFS相关，这个危险因素也与我们的认知相符，可帮助医生提前识别高危患者，更好地指导随访与治疗。

综上，NHT在LPC的各个疾病阶段的探索仍在进行，NHT作为AR通路的关键干预药物，如何精准选择获益人群，采取什么样的治疗联合，疗程长短的确定和研究终点的选择将会是持续关注的热点问题。相信随着更多大型3期研究的数据发表，上述答案将被一一揭晓。