来源：博药公众号

作者：米朵

在核酸药物的众多类型中，小核酸药物由于具有靶点丰富、研发周期短、药效持久等特点，临床优势日益凸显。siRNA药物作为小核酸药分类中常见的一种，凭借其高效的基因沉默效率､可控的不良反应以及合成方便等优点，成为ASO之后小核酸领域的一大研究热点，随着诺华降脂药Inclisiran的上市，siRNA进军慢病领域的号角正式吹响，罗氏28亿美元的押注，更是也将siRNA药物研发推向高潮。

siRNA领域概况及成药优势

小核酸根据结构、药物机制、作用靶点的不同，衍生出了多种类型，主要有5种，涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）、适配体（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides），目前研究主要集中在ASO、siRNA 和Aptamer，其中针对ASO和siRNA这两类小核酸的研究比较热门。

siRNA是一类人工合成的双链短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的mRNA、 阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。

siRNA是RNAi技术的一种延伸，RNAi的沉默技术可用于为多种疾病设计治疗方式，例如由一个或几个基因引起的疾病遗传缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症。鉴于RNAi独特的作用机制优势，siRNA也具备独特的成药优势。

高特异性：siRNA与其靶标的结合具有高度选择性，通过使用大约mRNA全长来识别靶序列并介导其切割。可以区分仅相差一个核苷酸的序列，这种高度结合特异性使siRNA成为适合用于疾病治疗的工具。

靶点选择不受限制：siRNA可以沉默基因组中几乎任何基因的表达，具有广泛的治疗潜力，有望能够靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点。

治疗效率高：由于单个siRNA引导链可以在多轮mRNA切割中循环使用，因此在正确的触发条件下，可以实现较高治疗效率。

截至目前，全球已有15款小核酸药物获批上市，除因销售过低而退市的3款ASO产品，目前仍在市场的有7款ASO、5款siRNA药物。根据各企业相关财报数据，5款上市siRNA药物销售涨势良好，最新的Q3销售情况也显示，整体上，siRNA小核酸的销售增速有超越ASO小核酸的势头，可以说，siRNA疗法目前在小核酸领域已占领一席之地，被药企追捧的程度不亚于ASO。

全球已上市siRNA销售额统计

数据来源：根据企业财报等公开数据整理

慢性病孕育小核酸的下一个“爆款”

目前上市的小核酸药物以罕见病为主，诺华的降脂新药Inclisiran（英克司兰钠注射液）是唯一一款治疗慢性病的小核酸siRNA疗法。

Inclisiran可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白，在初始注射及第三个月的治疗后，每年仅需接受2次治疗。今年8月，Inclisran正式在国内获批上市，成为首款落地中国的siRNA药物，并且10月在国内开出首批处方。目前Inclisran已在美国、欧盟、中国等全球70个国家获批。

当前的降脂市场使用较广泛的是他汀类药物，但每日服用的给药频率是痛点，后来被认为降脂的明星靶向药PCSK9单抗问世，虽已提高了患者依从性，但仍需要两到四周注射一次，Inclisiran的出现，带来了全新的降脂疗法，相对于PCSK9单抗和传统降压药，Inclisiran不仅效果好，而且类似疫苗的给药方式更是大大提高患者依从性。

凭借优异的疗效和给药优势，Inclisiran上市后市场表现不错，根据诺华财报，2022全年 Inclisiran 销售额为1.12亿美元；2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），达到1.42亿美元，2023年Q3单季卖出0.9亿美元，实现高速增长。

诺华透露，Inclisiran目前处于高速放量阶段，与诺华目前的核心药物Entresto放量速度接近，Entresto在2023年上半年狂卖29.15亿美元。

根据iHealthcareAnalyst的最新预测分析，至2025年全球血脂异常药物市场份额将突破398亿美元，预计2019至2025年年复合增长率将达到9.9%，中国是高血脂等慢性病大国，头豹研究院曾推算，2024年国产降血脂药的整体市场规模有望达到500亿元，未来五年的复合增长率可达到13.5%。

自1998年首款小核酸药物上市至今二十几年，只有lonis/Biogen的Spinraza（诺西那生）这一款药物年销售额突破10亿美元大关，其余的小核酸药物虽然也实现销售增长，但增速较小。基于广阔的降脂市场，Evaluate Pharma也曾预估Inclisiran年销售额将突破30亿美元，Inclisiran成为超越Spinraza的小核酸领域的爆款指日可待。

siRNA的慢病空间全面打开，国内企业快速出击

Inclisiran的成功上市，使得siRNA疗法与降脂药物市场的初次碰撞擦出了耀眼的火花，也带火了慢性病siRNA疗法的研发。

诺华之后，嗅觉最敏感和动作最快的海外企业非罗氏莫属，今年7月20日，Alnylam公布针对高血压的siRNA药物 zilebesiran临床Ⅰ期临床试验结果，向外界正式公示这款一年只需用2次降压药新药的临床数据。

结果一发布，罗氏反应极其迅速，仅间隔四天，7月24日，罗氏就火速与Alnylam达成协议共同开发并商业化Zilebesiran，这笔交易的潜在总价值将高达28亿美元，罗氏这番操作颇有诺华当年斥巨资97亿美元从Alnylam手里引进Inclisiran的影子。

和高血脂一样，高血压患者人群同样极为庞大，市场现有的降压药普遍因药物半衰期短而导致患者血压波动大，从而病情无法得到较好控制，zilebesiran若获批上市，在降压市场的前景不可限量。

罗氏和Alnylam都很看重这款siRNA降压药，紧锣密鼓地推进临床研究，二者合作不到两个月，9月7日，就共同对外宣布zilebesiran的II期临床试验又宣告成功。

目前主要常见的慢性病除高血脂，高血压，还有乙肝，这三大慢性病药物的全球市场规模将近千亿美元，诺华和罗氏的成功入局，siRNA疗法在慢病领域的想象空间被不断打开，这一片隐藏着巨大财富的蓝海，国内企业自然不会错过，参与布局的有圣诺医药、苏州瑞博生物、圣因生物、君实生物、恒瑞医药等。

据不完全统计，国内围绕慢性病开展的siRNA新药在研管线超12条，其中高血脂siRNA新药在研管线包括瑞博生物的RBD7022和RBD5044、舶望制药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、君实生物的JS401等；乙肝的siRNA新药在研管线包括恒瑞医药的HRS-5635、齐鲁医药的AB-729、腾盛博药的BRII835、瑞博生物RBD1016、复星医药的HT-101等，而针对高血压的siRNA新药在研管线有舶望制药的BW-00163。

近期，华东医药也宣布与圣因生物达成战略合作，将基于圣因生物 LEADM (Ligand and Enhancer AssistedDeliverv) 创新技术平台，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物。

siRNA药物凭借自身优势正在慢病领域开疆拓土，随着海内外越来越多的企业投身赛道，siRNA慢病药物来到爆发前期，或将引领小核酸领域掀起新的药物革命，拭目以待。

参考资料：

1、《siRNA行业研究报告》辰元创投，2023年2月13日

2、《诺华罗氏都跟风押注的下一款百亿药》制药视界，2023年10月8日

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