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同济大学附属上海市肺科医院李玮教授盘点2022肺癌免疫治疗新进展
2023年伊始，医学界传媒联合同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队共同举办“肺”同寻常-2022肺癌年度盘点会议，就肺癌诊疗的新进展和趋势进行分享。周彩存教授在开场致辞中指出，肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率居高不下。肺癌诊疗是提高恶性肿瘤总体生存预后的重要抓手之一。既往肺癌的治疗效果差，5年生存率低。得益于肺癌诊疗技术的发展，靶向治疗、免疫治疗延长了患者的生存期，也给其他癌种患者提供了治疗模板。除了临床诊疗的进步，转化研究为克服耐药机制、罕见靶点诊疗提供了方向。希望通过本次会议交流，促进肺癌诊疗水平的提高，将肺癌诊疗最新的成果应用于临床。免疫治疗大大改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后，在靶向治疗时代基础上，给无法靶向治疗或靶向治疗耐药的患者提供了新的治疗选择。同济大学附属上海市肺科医院李玮教授就2022晚期NSCLC免疫治疗研究进展进行分享，将最新免疫治疗方案及新药推荐于临床。
总生存期（OS）获益是评价一项抗肿瘤治疗疗效的金标准。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究5年数据，结果显示无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗可实现5年OS与无进展生存期（PFS）获益。同时，使用免疫治疗应答较好时，可保持长久的疗效。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究的PFS、OS获益2022年世界肺癌大会（WCLC）公布了使用帕博利珠单抗治疗的真实世界数据。72名NSCLC患者一线使用帕博利珠单抗治疗35周期后，2年、3年、4年OS率分别为100%、98%、89%。
NSCLC患者使用免疫治疗后缓解情况也存在差异。2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会研究报告显示，约有50%患者经替雷利珠单抗治疗2周期后达到缓解，还有50%左右患者在4周期以后陆续达到缓解。李玮教授指出，≥4周期初始免疫治疗，获得缓解的患者比例有望翻倍。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IO）公布RATIONALE 307、RATIONALE 304研究显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC，疾病进展风险显著降低57%，中位无进展生存期（mPFS）延长至9.6个月，客观缓解率（ORR）达74%；替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，疾病进展风险显著降低37%，中位无进展生存期（mPFS）延长至9.8个月，ORR达58%。RATIONALE 307、RATIONALE 304研究的mPFS获益此外，其他国内自主创新PD-1单抗的研究CameL-sq、ORIENT-11等也更新了数据，并展示了PD-1单抗在NSCLC患者中的生存获益。2022年美国癌症研究学会（AACR）年会公布了KEYNOTE-042中国队列数据，帕博利珠单抗单药显著改善了EGFR/ALK阴性、PD-L1≥1%初治局部晚期或转移性NSCLC的OS及PFS率，安全性良好。并非所有PD-1/PD-L1单抗的都有很好的临床研究结果。JAVELIN Lung 100研究显示阿维鲁单抗治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者未达到主要终点。IPSOO III期临床研究结果显示，阿替利珠单抗治疗使不适合含铂化疗方案的NSCLC患者OS获益。双免疫治疗联合方案也是现在探索的热点之一。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了CheckMate227、CheckMate9LA研究的长期随访数据，双免治疗展现除了较好的疗效。李玮教授指出，这系列研究证实双免治疗是临床上可选择的方案之一。CheckMate227、CheckMate9LA研究OS数据李玮教授指出，未来免疫联合放疗有助于进一步提升晚期NSCLC免疫治疗获益。2022 WCLC公布研究显示，放疗联合免疫不良反应整体可控。2022 WCLC公布帕博利珠单抗第二疗程治疗NSCLC的疗效，该研究设置了2个队列，就一线治疗使用帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗后进展的患者，再次使用帕博利珠单抗的6个月OS率均为85.1%，6个月的PFS率为60.8%和54.5%。COSMIC-021研究公布阿替利珠单抗+卡博替尼或卡博替尼单药治疗免疫检查点抑制剂耐药的晚期NSCLC患者疗效。结果显示联合疗法及卡博替尼单药展现出有希望的抗肿瘤活性。EMPOWER-Lung 1研究为免疫检查点抑制剂治疗进展后患者提供了Cemiplimab+化疗方案的选择，该方案也展现出ORR、OS获益。此外，不少研究探索了新药及其联合方案在免疫耐药患者中的疗效，为这部分患者带来了生存新希望。
2022年ASCO公布FDA汇总分析，提示KRAS突变NSCLC患者晚期一线使用免疫治疗可获益。CodeBreak100/101研究显示KRAS抑制剂+免疫检查点抑制剂具有较高的安全性风险，初步疗效没有显著提升。另一项研究KRYSTAL-7显示KRAS抑制剂+免疫检查点抑制剂安全性良好，但初步疗效提升有限。2022 WCLC公布POSEIDON研究结果，度伐利尤单抗±Tremelimumab+化疗治疗KRAS/STK11/KEAP1突变阳性mNSCLC呈现出OS获益。对于EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者，IMpower150、ORIENT-31研究显示四药联合方案是可取的。李玮教授指出，在免疫联合化疗的基础上再加上抗血管生成药物或许是受益更大的方案。BGB-A37-2001研究探索了以替雷利珠单抗为主的三药联合模式治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，其中位PFS达7.6个月，ORR近60%，DCR近90%。在NSCLC一线治疗，大量临床研究证实了免疫治疗的OS获益。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状、非鳞状NSCLC患者的疗效令人惊喜。免疫治疗耐药后的处理一直是临床难点。2022年新研究进展也给我们提供了新的思路，免疫治疗再挑战前景广阔，但仍需进行治疗模式、获益人群筛选的探索。免疫联合多靶点小分子药物、抗血管生成药物初显疗效，是未来探索的重要方向。对于驱动基因阳性NSCLC患者耐药后的处理，KRAS突变一线免疫治疗有一定获益；EGFR-TKI耐药后，患者有望从后线免疫联合治疗、三药或四药方案中获益。替雷利珠单抗的三药联合方案给EGFR-TKI耐药患者提供新的治疗思路。