来源：药智头条公众号

5月31日，康方AK112的HARMONi-2研究结果发布，称其在头对头试验中击败了K药，显著提高了患者的无进展生存期（PFS），超预期改善了风险比（HR）。

但在默沙东Eliav Barr博士接受Fierce Pharma采访时看来，其成功虽不可否认，但需要后续更多OS数据的进一步证实，毕竟就有效性而言，如“可乐疗法”等多种治疗方案在过去也曾取得过更优秀的疾病进展或更低的死亡风险，后续却都折戟于总生存期指数上（可乐疗法有10%的负面趋势）。

加之，如今FDA对于创新药疗法的OS指数愈发看重，AK112要想在一线NSCLC中获得FDA的批准，基于以往PD-1/VEGF组合的经验，这可能是一个挑战，言外之意似乎是说，AK112要想在OS数据上击败K药似乎难度不小。

如此，考虑到目前创新药出海的整体局势，或许OS还将是AK112绕不开的坎，更是中国创新药绕不开的坎。

FDA对OS的要求日益严格

多年以来，FDA一直都是将PFS作为抗癌疗法获批的最主要指标，而在这项举措之下，全球创新药的获批速度确实也得到大幅提升，大批创新药得以顺利上市。然而随着当下越来越多抗癌创新疗法的诞生，创新药企也被FDA要求提供更充分的证据，证实疗法对延长患者生存期的实质性作用，言外之意就是临床试验中更金标准的“OS数据”。

毕竟，无论是临床最终受益、药物经济学、还是创新药的最终归属，患者，尤其是晚期肿瘤患者对抗癌治疗的需求都围绕着“能活多久”。FDA强调更可靠OS数据的要求，显示了其致力于确保新的抗癌药物不仅要有延缓疾病进展的效果，同时也要在提高患者整体生存期和生活质量方面有所作为。

• 2020年6月，FDA加速批准了Lurbinectedin（Zepzelca）的上市需求，使其成为自1996年以来首个FDA批准用于SCLC二线治疗的新药。其审批主要基于单臂试验数据，彼时治疗组与化疗组对比并无显著的OS差异。

• 2022年2月10月，FDA拒绝批准了信达PD-1，要求其补充临床试验，除了多地区数据、头对头等要求外。也要求信达应以总生存期（OS）为终点。

• 2023年12月26日，FDA拒绝了安进KRAS G12C抑制剂Sotorasib从加速批准转为完全批准的请求，其原因是Sotorasib相较于多西他赛，虽然PFS有改善，但是OS并没有明显提高。

三个时间段，分别是FDA对于创新药上市申请数据的不同态度，FDA对于OS的要求正在愈发严格。

PFS的时代正在过去

PFS能被作为OS的替代指标，原因之一在于，其使临床试验能在更短时间内完成，且所需的样本量更小，更快地证实临床效益。当然，从患者角度来看，PFS也确实是一种“时效性”更强的指标，大多数情况下，PFS提升之下，即使OS并无提升，对于临床上患者的“生活质量”的改善也有着显著改善，在整个治疗过程中也显得尤为重要。

但是，PFS与OS之间的正向相关性却也并非绝对，其往往会因为多种原因而发生颠覆性变化，比如部分创新药疗法虽然早期PFS数据优秀，但较大的副作用反而会对总生存期与生活质量产生反向影响。

FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在去年7月份举行的FDA-AACR行业联合研讨会上解释说，PFS终点的长期使用是在细胞毒性化疗成为常规疗法的情况下产生的，在此情形下，缓解率、疾病进展和生存期之间存在很强的相关性。然而，当使用新型药物进行治疗时，这种情况可能并不总是正确的。

另外，PFS某种程度上还存在一定的主观性，在alex研究中，研究者与独立审评委员会的治疗评估PFS上就存在9.1个月的差距；同时，PFS对于免疫治疗而言也呈现较明显的局限性，有关研究中显示，免疫治疗与多西他赛相比，虽未达到延长PFS的场景，但OS获益明显，这就是表示免疫治疗存在假进展或延迟效应，表明PFS在评估免疫治疗的疗效上存在滞后性。

FDA在《Lancet Oncology》上发布的一项汇总分析探究了ICI一线治疗NSCLC时带来的ORR和PFS获益与总生存期（OS）的关系。结果显示，在PD-L1＞1%的患者里，无论是ORR还是PFS，对OS的预测都落在弱相关区域，尤其是PD-L1≥50%的患者，ORR对OS的预测处于极弱相关。这意味着，在该阶段用ORR或PFS预测该类患者的OS几乎是一个随机事件。

综上所述，随着免疫治疗时代的到来，过去以PFS为主要终点的审批模式或许某种程度已不再完全适用，创新药的PFS时代正在过去，创新药企或许需要将更多重心放在OS数据上。

国产创新药出海，OS是绕不开的坎

以目前FDA对于OS的硬性态度来看，对于国内创新药出海，其在未来极可能会因为OS试验的复杂性而极大地延长药物获批周期，使研发的时间与成本大幅上涨。

• 数据收集难度大：相比PFS数据的收集，收集和分析OS数据往往更为复杂和耗时，需要较长的随访时间和更大的样本量。

• 数据解读难度大：OS干扰因素繁杂，不同试验不同群体都可能导致OS数据不够准确，解读困难大。

• 存在伦理考量：由于现有治疗并不能保证生存周期内单用研究药物，故随访过程中也许存在交叉治疗的影响，最终导致OS数据不可信。

而对于近年来FDA对于临床数据的态度改变，有了之前信达PD-1的前车之鉴，中国不少创新疗法对于OS数据的前瞻布局也在顺利推进。近日召开的ASCO大会上，已有部分的创新疗法公布了最新的OS数据。

ASCO大会上部分国产新药的PFS与OS数据

数据来源：2024 ASCO大会

以恒瑞卡瑞利珠单抗为例，借ASCO大会的契机，ESCORT-1st研究的数据振奋人心，在联合化疗一线治疗晚期ESCC上，不仅取得了7.6个月的中位PFS数据，同时在“生存期数据”上尤为重视，多项相关数据作为重点披露：

卡瑞利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗在全人群中的生存曲线

图片来源：医脉通肿瘤科

• 中位总生存期（OS）：15.6个月；

• 3年总生存率：25.6%（刷新现有一线免疫联合化疗方案数据）；

图3：ESCORT-1st研究亚组生存曲线

图片来源：医脉通肿瘤科

• PD-L1 TPS<1%的3年生存率：从14.2%提升到24.4%；

• PD-L1 TPS≥1%的3年生存率：从11.4%跃升至25.9%；

小  结

显然，无论是从审批机构透露的指导意见，还是创新药企的临床试验计划，亦或是披露数据的重点上，均可看出目前创新药研发以OS为新重点的趋势。

并且，随着靶向抗癌药的持续普及，这个趋势还将延续，新药上市或许也将由快速时代进入慢时代。

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