来源：博药公众号
作者：米朵
在PD-1时代，恒瑞、信达等“卷王之王”最终在大战中脱颖而出，率先吃上了螃蟹。但随着各大企业蜂拥而入，激烈竞争之下，后期上市的PD-1产品市场逐渐边缘化，成长空间愈发狭窄。
如今，随着这两年ADC席卷全球，国内外药企不惜重金纷纷布局ADC，2024年以来领域内交易并购热度有增无减，时代的风口逐渐转向了ADC，逐渐走上了PD-1曾经的“老路”，成为新的内卷战场。
而作为ADC赛道的先行者，科伦博泰很清楚在一个领域能够“占山为王”，必得用上“人无我有，人有我优”的策略，尽管目前ADC同质化问题已经显露，大家都挤在了成熟靶点上，但科伦博泰几款核心产品不仅踩在热门靶点上，同时差异化的布局，也让其在内卷中有望率先突围。
靶点集中
前三靶点占比超30%
从本质上来讲，ADC作为复杂的分子，其开发初期，靶点、抗体、有效载荷、接头、偶联方式都是影响最终ADC成药的疗效和安全性的重要因素。而靶点作为ADC药物识别肿瘤细胞和被内吞的主要媒介，影响药物的成药性，是ADC药物设计的极其关键的部分，也是ADC开发的主要考虑因素，对于入局企业竞争成败有着举足轻重的作用。
理想的靶点应具备以下特点：
一者靶点是的肿瘤细胞特异性，即其不会出现于健康组织细胞；
二者抗原应在配体存在下通过内吞作用内化，并可再循环至质膜抗原应是不分泌型的，分泌型抗原可与体内循环系统中的ADC药物或裸抗结合，从而导致与肿瘤细胞结合的 ADC 药物减少，影响药物的疗效和安全性。
目前全球共有15款ADC药物获批上市，国内已获批7款。上市的ADC药物涉及的靶点有11个，包括：CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、组织因子以及FRa，其中以HER2为靶点的上市ADC有3款，靶点占比最多。
已上市ADC的靶点情况
数据来源：公开数据整理
另一方面，从开发趋势来看，目前全球有超400款ADC药物在研，设计靶点超40个，但研究多靶点集中在已被验证的成熟靶点上。根据中信银河证券数据，目前全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2的在研管线数量最多占比超过20%，EGFR占比7%位居第二，TROP-2和Claudin18.2都占比6%；另外处于临床前的ADC靶点较为分散，不过HER2、TROP-2等还是企业重点布局的热门靶点。
ADC全球管线靶点分布情况
图片来源：中信银河证券研究院
“人有我优”
多靶点发力是趋势
作为港股市场生物医药领域近两年规模最大的IPO，科伦博泰虽目前尚无获批商业化销售的产品，但其背后丰富的储备ADC管线也使其备受资本市场青睐，是目前ADC内卷局面中极具潜力的企业之一。
ADC平台上，科伦博泰有9个ADC项目，其中已披露数据并进入临床阶段的有4款：SKB264、A166、SKB315、SKB410，分别以Trop2、HER2、Claudin18.2及 Nectin-4 为靶点，同样覆盖了当下ADC的三大热门靶点。
科伦博泰进入临床阶段的ADC管线
数据来源：公开数据整理
原则上来讲，科伦博泰至少有四分之三的ADC管线是处于竞争激烈的局面，但以其在资本市场的表现来看，其以差异化机制为目标，却导致其在扎堆严重的热门靶点上依旧保留了值得期待的竞争优势。
SKB264：分子结构上的差异化设计
SKB264是由科伦博泰拥有自主知识产权的靶向Trop 2 ADC。Trop 2能在多种实体瘤中广泛表达，又位于细胞表面，且具有内吞能力，是ADC药物开发的“优选”靶点，目前全球首款Trop 2 ADC，来自Immunomedics戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy）已于2020年获FDA上市批准，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的晚期三阴性乳腺癌。
在三阴性乳腺癌（TNBC）上，除了Trodelvy，第一三共的Dato-DXd（DS1602）进展也很快，是SKB264的潜在竞争对手，第一三共曾于2022年的SABCS会议上汇报了Datopotamab Deruxtecan治疗三阴性乳腺癌的临床数据。
与同类竞品相比，SKB264在分子结构上进行了充分的差异化设计，采用中等毒性的新型TOPO1抑制剂。采用的碳酸盐连接子可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放毒素，同时发挥旁观者效应。该连接子通过半胱氨酸偶联，DAR值高达7.4，在循环中稳定性良好，有效提升了安全性，优秀的分子设计使SKB264达到了更好的有效性与安全性的平衡。
从历史数据横向对比，与Trodelvy和Dato-DXd相比，SKB264后线治疗TNBC取得更好的缓解率和生存获益数据。虽然不是头对头数据，仍然可以看到SKB264对于三阴性乳腺癌治疗的巨大潜力。安全性方面，SKB264胃肠道毒性低，没有ILD方面的风险，严重副作用在临床上高度可控，因为不良事件降低剂量的比例低，而且SKB264 的给药剂量也比 Trodelvy和DS-1062更低。
A166：毒素成分上的差异化设计
A166是科伦博泰的一款HER2 ADC，也是在DS-8201国内获批之后，首个向其发起直接挑战的国产ADC。近年来，国内许多ADC药物开发会对标 T-DM1及 DS-8201a的HER2靶向ADC药物，以至国内HER2 靶点扎堆，me-too产品所面临的竞争困境已经显而易见，A166想在前有猛虎德DS-8201，后有大批追兵的紧张氛围中突围，势必多花心思。
在设计上，A166有差异化特点，与DS-8201毒素不同，A166采取高有效载荷低毒性DAR设计，通过稳定酶可裂解连接符将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR的条件下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2单抗偶联确保 HER2靶点的有效识别和结合。A166 拥有高细胞毒性有效载荷，即使在低DAR下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用，再加上通过位点特异性偶联技术实现了一致 DAR=2，这种设计有潜力通过提高ADC稳定性和降低血液循环中过早释放有效载荷，确保A166的安全性同时保持强大的抗肿瘤效力。
从临床应用场景考虑，尽管德曲妥珠单抗获批用于HER2阳性乳腺癌成年患者的二线及以上治疗，而A166拟适用于三线治疗HER2+ BC患者，但在相同的治疗线级下（三线及以上），A166并非没有挑战德曲妥珠单抗的资格。德曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的DESTINY-Breast01研究中，ORR约为61%，mPFS为16.4个月；相对应，A166则为73.9%和12.3个月（非头对头比较），A166 具有差异化的竞争实力。
SKB315：有效载荷一连接子上的差异化设计
SKB315是一款Claudin18.2 ADC。Claudin18.2虽不似Trop2、HER2两大靶点火热，但是近年来，由于在胃癌、胰腺癌等大癌种中的高表达，Claudin18.2也成了瘤治疗领域的新宠。从产品技术路线来看单抗双抗、CAR-T与ADC成为 Claudin 18.2的开发主流。
全球尚未有一款Claudin18.2产品获批上市，在诸多候选药物中，安利泰来的Zolbetuximab跑得最快，已经在中国、美国、欧洲多地提交上市申请，Zolbetuximab是一款Claudin18.2 单抗，SKB315以ADC为技术路线，ADC借助抗体部分的靶向作用，较化疗选择性更高，比单独使用抗体药物更具疗效且在一定程度上避免耐药性。
另外，SKB315 采用差异化有效载荷一连接子设计其中一种新型、中度细胞毒性拓扑异构酶I(TOPO1）抑制剂以高 DAR 与靶向抗体偶联。差异化的有效载荷一连接符设计对正常的Claudin18.2表达所在的胃部组织的潜在危害较小。在头对头的体外研究中，与zolbetuximab 相比，SKB315 在多个癌症细胞系中表现出相当的Claudin18.2特异性、相当或更高的Claudin18.2亲和力和更高的增殖抑制作用。
除热门靶点，科伦博泰在2023年4月启动了一款以Nectin-4为靶点的ADC产品 SKB410的 I 期临床试验，用于晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
突围在即
两款ADC上市有望
目前，科伦博泰的ADC产品中，SKB264、A166均已提交上市申请，经过多年努力，即将突围。
SKB264，其在2023年12月上市申请已获得NMPA受理，是首款国产Trop2 ADC新药，也是最有希望成为科伦博泰率先打破“零商业化”困局的产品，目前Trop 2 ADC赛道只有Trodelvy被FDA和NMPA批准上市。
据弗若斯特沙利文的预测，全球TROP2 ADC市场规模由2022年起按复合年增长率57.6%增长于2030年达到259亿美元；国内TROP2 ADC市场由2023年起按复合年增长率103.0%增长于2030年将达到人民币236亿元。
2020年9月吉利德以210亿美元天价收购了Immunomedics，并获得了Trodelvy的所有权。之后，全球范围内掀起了Trop 2 ADC研发热浪，海外市场有默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2 ADC，国内除了科伦博泰以外也有恒瑞医药、百奥泰、多禧生物、映恩生物等多家药企入局，据不完全统计，目前全球约有十款左右的Trop2 ADC 产品已经进入临床阶段，除SKB264，国内进展较快的是恒瑞医药的SHR-A921、映恩生物的DB-1305等，不过尚在临床Ⅱ期。
基于优于Trodelvy的差异化优势和领先于其他国内在研产品的先发优势，SKB264如果顺利获批，将为科伦博泰打响ADC市场响亮的第一枪。据悉，2022年Trodelvy的全年销售额6.8亿美元，同比增长79%，营收位列全球ADC的第五位。根据吉利德预测，2023年的销售额将突破十亿美元，达到10.65亿美元。SKB264还是非常值得期待的。
A166，其已于2023年5月提交上市申请，目前国内已有 T-DM1、维迪西妥单抗和 DS-8201 三款 HER2 ADC获批上市，在研方面，石药集团、复星医药、乐普生物、恒瑞医药、新码生物的产品都已经进入了Ⅲ 期临床试验阶段，还有多款产品在早期研发中，且布局的适应症高度集中，均为乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、NSCLC 等实体瘤。
根据弗若斯特沙利文预测，到2030年中国HER2 ADC的市场规模将达到84亿元。在白热化的国内HER2 ADA赛道，相对于已上市产品，尤其是在大山DS-8201面前，A166并不占优势，但作为首个在乳腺癌领域报产的国产HER2 ADC，在竞争较为激烈的市场下，乳腺癌为A166预留较大的先发优势，同样值得期待。
Pharma青睐
科伦博泰商业化准备中
凭借差异化布局的优势，科伦博泰自信地在国内ADC赛道领跑，同时也获得跨国巨头默沙东的青睐。
近三年国内ADC领域license out数据
数据来源：公开数据整理
2022年5月到12月，科伦博泰与默沙东先后达成3笔合作交易，覆盖9款ADC新药，总预付款2.57亿美元，总里程碑金额115.64亿美元，总交易金额高达118亿美元，是2022全球最大的生物制药合作。
2022年6月13日，科伦博泰再次与默沙东牵手，就TROP-2靶向ADC产品SKB-264达成合作，总计合作费用14.1亿美元，是历史上单笔license out费用第五的品种。
2022年7月26日，继续之前两次与默沙东的合作后，科伦博泰靶向CLDN18.2的ADC产品SKB-315也被其默沙东收入囊中，合作金额9.36亿美元。
自此，虽然科伦博泰目前所有ADC项目都尚未上市，商业验证情况未知，但仅从ADC领域的BD交易来看，科伦博泰不仅是历史上ADC授权收入最高的企业，也是有史以来ADC领域与MNC合作产品最多的企业，从这两大亮点，也充分印证了科伦博泰ADC创新平台在全球的价值认可。
展望其未来，与默沙东的合作对于双方都是百利而无一害的利好因素，对于默沙东而言，利用科伦系列ADC延迟其K药生命线的目的性明确，对于科伦博泰而言，借助默沙东全球强大销售团队与K药原有患者教育程度，销量也有望得到显著助力，强强联合之下，或许已超过1+1大于2的预期效果。
小结
一言以概之，任何“火热”的尽头必定是“内卷”，而内卷的尽头也唯有差异化方能突围，在刀光剑影的ADC红海中，热门靶点几乎都存在密集的覆盖，管线进度更快、临床数据更亮眼固然重要，但更多技术层面的差异化设计或许更为重要，也更容易尽快上岸。
科伦博泰就是一个很好的学习例子。
参考资料：
《随波逐流难出头，差异才是ADC最佳攻略》亿欧健谈
《核心技术平台加持，闪耀国际的 ADC 领域先驱》中信证券
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