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为何ADC药物非同凡响
Antibody-drug conjugates(ADCs) 抗体偶联药物是一种新型的肿瘤治疗药物，因为安装了抗体（Antibody）作为导航系统，相比传统小分子化疗药物（Drug）的地毯式轰炸，ADC药物则精确制导。ADC药物一旦进入体内，抗体能够有针对性地识别肿瘤细胞，并随后在癌细胞附近释放小分子药物，实现有针对性的爆破，从而杀死癌细胞。
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回顾ADC开发的历程，其实经历过很长一段时间的低谷。但近年来，受多款ADC新药获批上市鼓舞，各大制药公司纷纷加大对ADC领域的投入。
值得一提的是，在2022年ACSO大会上，第一三共公开T-DXD（Enhertu, DS-8201a）临床数据获得掌声雷动。目前，Enhertu已在美国及中国获得批准，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中文通用名：德曲妥珠单抗。
HER2阳性晚期乳腺癌是指癌细胞高表达HER2蛋白的乳腺癌亚型，而HER2蛋白对应的基因是人体最重要的致癌基因之一。在DESTINY-Breast01临床研究中，使用过多个HER2靶向药但依然耐药的患者尝试Enhertu，有超过六成的患者肿瘤再次缩小。关于Enhertu的介绍推荐进一步阅读科普作家菠萝因子的科普文章(参考资料2)。文中开头介绍了学术大会感人一幕：2022年临床肿瘤学会（ASCO）年会上当临床研究负责人分享了德曲妥珠单抗研究结果后，台下参会的医生和新药研发专家们主动站起来长时间鼓掌，可见ADC卧薪尝胆多年一切都是值得的。
02
研发热情高涨，ADC药物进入快速发展期
经过多年沉淀，ADC药物进入快速发展期。在今年AACR年会上，ADC药物备受瞩目。
据统计，AACR 2023公布的6039份摘要中有关ADC的有143份，涉及46个不同靶点蛋白。和去年相比，今年AACR大会体现出ADC研发领域两大趋势：一是靶点的多样化，二是改良内化作用机理。比如使用创新偶联技术提高 ADC 药物的有效性和安全性。毕竟，目前ADC的最大痛点是如何降低可能致命的全身毒性。总之目前ADC药物研发的重点方向是如何扩大药物的靶点，并在癌细胞靶蛋白表达较低时也能保证药效。
另一方面，ADC相关的CDMO公司也是新闻不断。
三星生物在2023JPM医疗健康大会宣布在ADC领域扩张生产产能，拟在仁川扩建新厂房。
4月11日，博腾智新（上海）生物科技有限公司在上海市浦东新区外高桥保税区启动了生物大分子研发生产中心的开工建设。大分子中心将为全球生物药企和新药研发机构提供抗体和抗体偶联药（ADC）早期临床阶段工艺开发和中试生产一站式CDMO服务。
03
CDMO助力ADC药物工艺优化
随着管线进入收获期，ADC药物的商业化生产成为企业需要重点考虑的问题。
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由于ADC药物是一种将抗体和负载通过连接子结合起来的复杂分子，需要掌握多种技术和工艺，制造难度非常高，所有很多企业选择了外包给专业的CDMO企业。
以小分子化学链(Linker-Payload)为例，Linker-Payload是由Linker和Payload构成的复杂结构，工艺研究按照ICH指导原则与对小分子化药要求基本一致，难点包括：
◆ 大多含有多个手性中心，合成过程中会产生对应的多个手性异构体杂质，杂质谱比较复杂，杂质对反应的影响比常规反应要大得多，同时对分析的要求比较高；
◆ 小分子化学链结构复杂，一般分子量都比较大，结构表征比较困难；
◆ 杂质结构复杂，结构表征困难，很难按结构信息推断杂质产生的机制，从而进行针对性的工艺优化；
◆ 中间体形状不好，大部分都为油状物或胶状物，容易包裹溶剂，纯度低，难找到合适的结晶条件；
◆ 产品及中间体的稳定性普遍不高；
◆ 高活防护设施限制了工艺条件的选择范围。
面对这些难题，选择经验丰富的CDMO企业不失为一个好的选择。
博腾在最近的ADC药物小分子工艺研发要点的分享中介绍了一个典型案例：
◆ 在GLP批次中发现了一种特定的杂质，其含量在0.5-1%之间。在其他小试批次中，该杂质的含量变化不稳定，难以控制。由于不能找到该杂质的来源和质谱信息，因此在后续的临床批次中存在很大的风险。针对这个问题，研究人员采用了多种方法进行分析和控制，最终确定了该杂质由其中的一个起始物料中引入，并对起始物料进行了纯化控制。
◆ 同时，在毒理批次的干燥过程中使用了长时间高温干燥（70℃，约15天），导致小分子化学链发生变质，纯度下降了2-3%，并产生了许多小杂质。为了解决这个问题，研究人员采用了低沸点的溶剂将高沸点的溶剂置换掉，并开发了一个冻干工艺，将低沸点的溶剂去除。最终溶剂残留符合ICH要求。
◆ 在小分子化学链的合成过程中，中间体的形态不理想，难以使用常规结晶方法进行纯化。这导致小分子化学链中存在大量小杂质。为了解决这个问题，研究人员开发了一个反相制备方法，在小试阶段可以得到较好的纯化效果。但在后续逐步放大的过程中，发现比较容易堵柱子，导致回收率较低。他们将洗脱剂由乙腈替换为甲醇，提高了小分子化学链在反相柱中的溶解性，在不影响杂质分离度情况下，最终实现了公斤级生成放大。
通过上面的案例，可以看到专业的CDMO公司在ADC化学链工艺开发中的优势，可以帮助药物开发者降本增效。
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当然，ADC药物工艺开发难点不仅仅是化学链，还包括抗体等其他部分。
随着ADC药物市场的不断扩大和创新，CDMO在ADC药物研发中将有着更广阔的发展空间和更多的挑战和机会。像博腾这样的CDMO机构能够提供一站式的服务，从荷载、连接子、靶向载体的开发和生产都能够保证质量和效率，而且能够帮助企业应对监管和市场的挑战，加快ADC药物的上市进程。
参考资料
1. Dean, Alexis Q., Shen Luo, Julianne D. Twomey, and Baolin Zhang. "Targeting cancer with antibody-drug conjugates: Promises and challenges." In MAbs, vol. 13, no. 1, p. 1951427. Taylor & Francis, 2021.
2. T-DXd终于在中国获批上市！它如何改变了癌症治疗？https://mp.weixin.qq.com/s/9ZFhJng3VI4gOwuo9q_gVw
3. 魔法子弹——ADC药物进化史https://mp.weixin.qq.com/s/zLibNwRWWGH50uEy9qUhZg
4. 公司新闻 (porton.cn)
5. AstraZeneca advances its pipeline and highlights progress in immuno-oncology, ADCs, cell therapy and epigenetics at AACR
6. BioCentury - ADC advances at AACR: target diversity, optimizing internalization
7. 查询这届AACR大会的摘要Abstracts | Annual Meeting 2023 | AACR
8. 2022年中国ADC药物（抗体偶联药物）行业概览：乐普生物，君实生物，荣昌生物看魔法子弹混战
https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202209231578631412_1.pdf?1663963185000.pdf
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