10月5日，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会以2票赞同，10票反对的结果，认为安进KRAS抑制剂索托拉西布III期研究CodeBreaK 200的无进展生存期结果无法被可靠地解释。

索托拉西布是全球首个上市的KRAS G12C抑制剂，2021年在美国上市，欧盟也已批准这款药物附条件上市。CodeBreaK 200是其上市后开展的一次确证性研究，如今结果不佳，有可能会影响到这款药品的全面上市。

FDA的肿瘤药物咨询委员会一般会对药品的安全性、有效性等存在争议的问题提供专业意见。这个委员会对FDA没有法律约束，也曾出现过委员会反对、FDA支持的案例，但整体上二者的结论保持一致。

FDA表示对于索托拉西布的正式决定将在今年12月底公布，这将决定全球首款KRAS抑制剂的最终命运。安进发表声明称，将继续与 FDA 密切合作。不过现在看来前景已经不是很好了。

以往，肿瘤药物咨询委员会关注的一般是获益-风险评价，不过这一次委员会质疑的是安进的临床试验设计和实施过程可能存在偏差，包括患者退出、数据审查的模式等更为基础的问题。

CodeBreaK 200试验中对照组中退出的患者比例较高，这可能会影响结果。在对照的多西他赛组中，有 23 名患者 (13%) 撤回同意并且从未接受过治疗，而在索托拉西布组中只有 2 名患者 (1%) 从未接受过治疗。这导致专家质疑索托拉西布“无进展生存期改善”的结论。

有兴趣的读者可以在FDA官网上找到ODAC委员会10月5日召开的会议细节，其中关于索托拉西布的部分可以说是一份教科书式的材料，对中国企业未来出征FDA也会很有帮助。

这已经是近期第二起FDA附条件批准后，在确证性研究阶段遇阻的案例。10月2日，武田的EGFR20外显子插入突变药物莫博赛替尼因为没通过上市后的确证性研究，已经宣布在美国退市。在此之前的2019年4月，礼来的晚期软组织肉瘤新药Lartruvo因上市后的大型III期研究数据不佳选择了全球撤市。

获得了加速批准，并不代表可以高枕无忧，制药公司仍需要进一步证实药物的临床益处。如果验证性试验无法有效证明临床益处，监管部门是可以撤回批准的，这一点中美规则相同。只不过目前还没见到过中国国家药监局附条件批准药物被退市的案例。

回到KRAS这个靶点，安进在2021年推动索托拉西布上市之后，的确打破了“KRAS靶点不可成药”的神话，不过索托拉西布销售相当一般，2022年全球销售额2.85亿美元，不及预期。如今雪上加霜，前景变得更加迷茫。

留下中国正在开发KRAS的biotech在风中凌乱。

根据西南证券研报，全球处于临床阶段的 KRAS G12C抑制剂共25款，其中，国内处于临床阶段的就有18款。除了百济神州与再鼎医药是引进的之外，其他企业都纷纷上马原创药物，进展较快的有益方生物、加科思、信达生物与劲方医药。

从数据角度看，中国生物医药行业遥遥领先。

益方生物和加科思的D-1553和JAB-21822是国内研发进程较快的KRAS抑制剂，已经进入临床三期。益方已经将D-1553授权给了正大天晴，加科思的药则在8月获得了二线或以上胰腺癌患者的突破性治疗药物认定。

国内企业纷纷挤独木桥实在是无奈。抢夺“第一”意味着在一定时间能独占市场。数据显示，国内主要KRAS G12C突变癌种的发病人数预计2030年将达到5.8万。在全球范围内，主要KRAS突变阳性的癌症的发病人数预计将于2025年增长至227.6万人。

安进事件不会影响我国药监局对国产KRAS品种的独立审评，但至少FDA指出的问题，一定会是中国监管机构重点关注的方向。这可能会给国产KRAS抑制剂的批准带来新的变数。

作者丨李谨行

编辑 | 江芸 贾亭

运营 | 廿十三

图源丨视觉中国

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