6月9日，安斯泰来宣布，Claudin18.2药物佐妥昔单抗在日本提交上市申请，适应症为局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。

所有CLDN18.2药物里，佐妥昔单抗进度是最快的，其他都在1、2期或更早。佐妥昔单抗极可能会是全球第一个CLDN18.2靶向药物。

图源：安斯泰来全球官网

CLDN18.2是2001年时被分离出的CLDN蛋白分支，正常情况下CLDN18.2埋在胃粘膜的上皮细胞内，恶性肿瘤发生后，CLDN18.2暴露在外，表达水平明显上升。德国Ganymed公司是最早研究CLDN18.2靶向药物的公司之一，佐妥昔单抗最早一战成名就出自Ganymed公司在2016年ASCO大会上发布的临床结果。

安斯泰来在那届ASCO后不久就买下了Ganymed公司，获得了佐妥昔单抗。

今年6月，安斯泰来公布了两项3期临床研究结果。佐妥昔单抗稳定发挥，在CLDN18.2+/HER2-的局晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的一线治疗中，两个项目均达到了无进展生存期的主要终点，总生存期也都有一定的延长。其中一个研究证明：佐妥昔单抗对亚洲人群有显著获益。

IARC报告显示，东亚是全球胃癌发病率最高的地区，日本、韩国、中国胃癌发病率均在世界前列。2020年，我国胃癌新发病例达47.9万例，死亡病例37.4万例，两者在全球都占比超过40%，抗胃癌药物有广阔的市场需求。

CLDN18.2药物有点像当年阿斯利康的“易瑞沙”，亚洲人群获益最高，天生就适合在中国推广。所不同的是，20年前“易瑞沙”难逢对手，佐妥昔单抗背后却有很多国内企业在紧追。2021年来，石药、和铂医药、科伦博泰、乐普生物等相继传出自家CLDN18.2产品海外BD的消息。

开发难度大，想象空间广阔

佐妥昔单抗2016年就已经很出名了，安斯泰来如今才把它推到上市申请环节，其实进度有点慢。

其实安斯泰来也是吃了个哑巴亏。在收购完Ganymed公司之后，安斯泰来开展佐妥昔单抗的后续研究，发现一个很重要的问题：由于分子的亲和力不够，佐妥昔单抗对CLDN18.2表达水平中等或较低的患者效果不够明显。

CLDN18.2的靶向药要发挥作用，需要与肿瘤细胞结合，但如果患者CLDN靶点表现不突出，佐妥昔单抗的效果就会大打折扣。安斯泰来2期临床研究发现，如果CLDN18.2表达率在40%至69%，佐妥昔单抗联用化疗方案给患者的改善不到一个月。

佐妥昔单抗2期临床试验结果不同人群对比

安斯泰来曾披露，在所有实体瘤患者中，CLDN18.2高表达人群占比仅33%至37%，有点类似于PD-1的表达率。如果光用于胃癌，适应面窄了点。

佐妥昔单抗虽然开了个好头，但留给安斯泰来不少麻烦。在3期临床中，患者多项受益均不及2期临床，相较于化疗方案，佐妥昔单抗疗法的无进展生存期和总生存期延长时间不足3个月。

尽管先行者遇阻，但市场普遍对CLDN18.2的未来充满着希望。

CLDN18.2之所以被视作胃癌界的新星，是因为大多数胃癌患者的肿瘤细胞中都能发现它的存在，但却迟迟没有专门的靶向药物问世。胃癌晚期除了化疗之外，HER2单抗和PD-1是首选的药物。但HER2在胃癌中的高表达率仅在7-30%；PD-1联合化疗是晚期转移性HER2阴性胃癌的一线治疗方案，后线治疗中更是缺乏有效的方案。

虽然佐妥昔单抗并不尽如人意，却具有成为胃癌治疗首选药物的潜力。佐妥昔单抗用亲身经历为后来者提供了思路：使靶向抗体具有更高结合能力是未来这一赛道决胜的关键。

除了胃癌，胰腺癌也是CLDN18.2靶向药主要攻破的领域。数据显示，60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中CLDN18.2表达呈阳性。食道癌、卵巢腺癌和肺癌中也存在CLDN18.2过表达。可以想见，CLDN18.2的想象空间十分广阔。

弯道超车未来可期

围绕CLDN18.2靶点的开发，国内已成群雄割据态势：单抗、双抗、ADC、CAR-T一个不少。国外，BioNtech正在开发CAR-T疗法和RNA疫苗的联用，其中也包括了CLDN18.2。

所有技术路线里，国内CLDN18.2的开发以单抗和ADC为主，创胜集团、再鼎、奥赛康、明济生物四家单抗处在临床2期；双抗有百济、信达、齐鲁等入局，但基本都还在1期；科济药业的CAR-T已经推进到了2期。

从管线速度上看，创胜集团的TST001是目前最早可能实现弯道超车的CLDN18.2单抗。在研适应症基本与佐妥昔单抗一致，聚焦胰腺癌、胃癌或胃食管结合部癌，已经小有成果。

在2020年AACR会议上，TST001已经显示出了比佐妥昔单抗更强的抗肿瘤活性。今年的ASCO大会上，TST001在CLDN18.2表达水平低于70%的患者中都显示出了较好的治疗效果。

热闹归热闹，总的来说CLDN18.2靶点的药物开发尚处在早期，国内相关的临床数据只是初步“试水”，受试者数量较少，未来还需要更具有强说服力的临床数据出现。

有趣的是，虽然CLDN18.2靶点药物至今一个都没上市，国内却已经有了不少CLDN18.2药物授权出海的案例。

2022年，和铂医药CLDN18.2/CD3双抗授权给阿斯利康；礼新医药的ADC给了Turning Point；科伦博泰、石药的ADC药物SKB315也授权给了默沙东。今年2月，乐普生物、康诺亚则就其Claudin18.2 ADC新药CMG901，和阿斯利康达成协议全球独家授权协议。

对于CLDN18.2，中国创新药企的眼光明显放远了很多。2021年7月，荣昌生物的CLDN18.2 ADC药物RC118在澳洲获得1期临床许可；石药集团的SYSA1801也获得FDA临床许可，开展1期临床。

新药开发行无止境。追随成熟靶点，抓住每一个可能的机会，是当前大部分中国创新药企业采取的策略。这个历史过程之后，相信国内药企会迎来全面的超越和创新。

撰稿｜杨曦霞

编辑｜江芸 贾亭

运营 | 何安盈

图源｜视觉中国

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