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BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

日期： 来源：医学界肿瘤频道收集编辑：医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考

达拉非尼联合曲美替尼二线应用病例分享~

随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。
本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。

病例简介


▌一、基本情况
基本信息：女性，70岁。
主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。
既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。
CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。

图1.2020年5月22日CT检查结果
活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。
本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。
患者自动出院。
▌二、症状加重，再次就诊
影像学检查：
因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。
2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。
2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。
     

图2.2020年6月28日PET-CT检查结果
活检：
2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。
病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。
免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。
基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。
诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。
▌三、一线治疗
治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。
疗效评价：PR。

图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果
方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。
复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。
处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。
细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。
处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。
疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。
PFS1：6.5个月。

图4.2021年1月14日CT检查结果
▌四、二线治疗
治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。
安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。
疗效评价：PR。
PFS2：＞20个月。

图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果
★ 病例点评
王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益
当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。
BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF V600E突变NSCLC一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月[5]；二线化疗的ORR仅为9%，中位PFS为3.1个月。在欧洲IMMUNOTARGET研究中，尽管相较于其他突变位点（如EGFR、ALK），BRAF突变患者PD-L1表达较高，但免疫治疗的疗效无明显提高，ORR为24%，PFS为3.1个月，总生存期（OS）为13.6个月[6]。BRAF V600突变NSCLC治疗面临巨大的未被满足的临床需求。
2022年3月，达拉非尼+曲美替尼在国内上市，成为我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，为此类患者带来了更加精准、高效的选择。全球注册临床研究BRF113928[7,8]中，对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位OS达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线、二线治疗临床疗效均显著。
此外，2022世界肺癌大会（WCLC）公布了中国肺癌注册临床研究结果，填补了亚洲数据空白。这是首个中国BRAF突变前瞻性临床研究，共纳入中国7个中心的20例患者。结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均显示出显著的临床疗效，IRC评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%。达拉非尼+曲美替尼的安全性特征也与全球II期研究中报告的一致，未观察到新的安全性信号。该研究结果表明，达拉非尼+曲美替尼在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性。
上述病例为BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，一线治疗使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂，但仅仅6.5个月后就发生PD。当时达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC已经在美国获批适应证，获得2020年V4版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的优选推荐，并被2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南首次推荐[9,10]。因此，经综合考量后，该病例换用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，治疗后肿瘤实现PR，目前已获得超过20个月的PFS，仍在持续获益中。而且，在治疗期间患者未发生明显不良反应。
该病例的治疗过程验证了在真实世界中达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的优异疗效和良好安全性，为临床实战提供了借鉴和指导。而且，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者的适应症进入了最新版国家医保药品目录，使得治疗费用大幅下降，可及性显著改善，有效减轻了患者的负担。未来希望临床医生能够进一步加强对BRAF V600突变晚期NSCLC诊疗的重视，使更多患者能够从精准靶向治疗中获益。
病例点评专家简介


  • 中国临床肿瘤学会常务理事
  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
  • 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
  • 中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
  • 中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
  • 山东抗癌协会常务理事
  • 山东省癌症中心副主任
  • 山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
 
病例提供专家简介

医学博士


  • 山东省肿瘤医院呼吸内科三病区副主任，副主任医师

  • 中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

  • 山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委

  • 山东省研究型医院协会肺癌转化医学分会主任委员

  • 山东省研究型医院协会临床肿瘤协作分会副主任委员

  • 山东中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员

  • 山东省医学会流行病学与循证医学分会青年学组委员

参考文献：

[1]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–1426.

[2]Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998–2006.

[3]Paik PK,et al.J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.

[4]Davies H,et al.Nature 2002;417:949–954.

[5]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–26

[6]J Mazieres et al.Ann Oncol.2019 Aug 1;30(8):1321-1328;

[7]Planchard D,et al.J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.

[8]Planchard D.et al,Lancet Oncol 2017;18:1307–16.

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer.Version 4.2020.

[10]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2020).

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点


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