最近，朋友间的嘘寒问暖从“阳了吗”变成“有胸痛或者心砰砰跳吗”或者“千万别急着运动”；有关新冠相关心肌炎的词条频登热搜；网上到处是“阳过”运动猝死的传说……“冷门”的心肌炎在这个寒冬竟一跃顶流，成为大众最为关心的医学问题之一。

然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中的广泛应用，甄别在所有免疫毒性中致死性最高、院内死亡率高达22%^[1]的ICIs相关心肌炎，无疑是日常诊疗中的“隐藏任务”。

结合发表于JACC：CardioOncology^[1]的最新研究结果，以及《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》^[2]，今天我们一起解锁任务“攻略”！

图1.研究^[1]首页截图

一、确诊前2天已达峰！常规流程外的“小技巧”get！

1.重在早诊：发病率约1%+院内病死率22%

心肌炎的常见症状，如呼吸困难、疲劳和虚弱，也常见于恶性肿瘤或其治疗相关不良反应（如贫血或身体机能退化），ICIs相关心肌炎的诊断全赖临床医生对症状、心电图、生物标志物、心血管影像学甚至心肌内活检的综合解读，可谓难度十足。

ICIs相关心肌炎的发病率较低，接受包括多个国产 ICIs在内的单中心和多中心回顾性分析显示，中国 ICIs相关心肌炎发生率分别为1.06%和1.05%^[2]，然而由于其进展迅猛和高死亡率的双重特性，临床医生的早期识别尤为重要。

因此，来自密歇根大学的研究团队通过对ICIs相关心肌炎患者连续检测包括非心脏损伤相关在内的一系列生物标志物，分析变化趋势及其与预后关联，制定出新的筛查策略。

这项观察性队列研究纳入2014年6月至2021年12月期间接受过至少一次单一或双重ICIs治疗的任何类型癌症的成年患者（n = 2606），其中27名（1.0%）患者（0.14例/10000人年）确诊ICIs相关心肌炎。

从首次ICIs治疗到确诊心肌炎的中位时间28天（范围1-209），过半数（15例/55.6%）发生在 ICIs治疗后30天内。ICI s相关心肌炎患者的院内死亡率为 22.2%，有心肌炎的患者1年生存率估计为50%，无心肌炎患者则为66%（log-rank P =0.10）。

2.“老标新用”：敏感性99%+确诊前2天达峰+提示预后与疗效

研究人员发现，在ICIs治疗后诊断为心肌炎的几乎所有患者中，包括天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、磷酸肌酸激酶（CPK）和乳酸脱氢酶（LDH） 的生物标志物均有升高。诊断时，心肌炎患者的高敏肌钙蛋白T（hsTnT，100%）、ALT（88.9%）、AST（85.2%）、CPK（88.9%）和LDH（92.6%）升高。

在ICIs治疗开始后12个月内，ICIs相关心肌炎患者的ALT、AST、LDH和CPK平均浓度均高于无心肌炎患者（P均<0.001）（图2）。平均而言，在心肌炎住院前30天内，非肌钙蛋白生物标志物水平便有所增加（图3）。其中，CPK达峰最快，在诊断心肌炎前的中位达峰时间为-2（IQR：-4至6）天，随后浓度急剧下降，在中位17天（IQR：7至22）后恢复到正常。

图2. 有与无心肌炎患者在ICIs治疗后的生物标志物变化趋势比较

图3. 心肌炎前后30天的生物标志物变化趋势

研究团队在30名经活检确诊的ICIs相关心肌炎患者独立队列中验证了相关结果：在诊断时ALT（100%）、AST（96.7%）、CPK（83.3%）和LDH（96.7%）升高很常见。

在95%的ICI心肌炎患者中，至少有3种生物标志物水平升高，而在无心肌炎患者中，这一比例仅为5%。CPK未升高的患者在住院期间均未发生死亡，且通常无症状或症状轻微（88.0%）。相反，所有住院期间死亡的患者的所有生物标志物均升高。

在预后分析中，非心脏生物标志物中在校正后只有CPK仍与心肌炎的发展[CPK比基线每增加一倍的风险比（HR）=1.83 ]（表1）和全因死亡率（HR=1.10）独立相关。CPK升高对诊断心肌炎的敏感性为99%，特异性为23%。

表1.生物标志物变化与心肌炎发生之间的关联

研究者总结指出，鉴于绝大多数ICIs相关心肌炎患者的生物标志物，尤其是CPK的早期升高，在ICIs治疗的前60天内常规检测CPK是筛查免疫相关不良事件（irAE）（尤其是心肌炎）的有效策略。建议所有发现CPK急性升高的患者进行高敏肌钙蛋白检测，一旦异常即应进一步监测，进行风险分层并视情况启动免疫抑制治疗。

3.闻一知四：早期疑诊+排除

诊断思路上，这个研究为我们提供了不少“小技巧”：

• 所有ICI心肌炎患者hsTnT水平均异常，提示hsTnT水平低可基本排除ICIs相关心肌炎诊断。

  
  

• 对出现心脏症状的ICIs患者和疑似ICIs相关心肌炎患者，检测CPK水平是可行的，CPK正常情况下ICIs相关心肌炎不太可能发生，应考虑心脏损伤的其他原因；反之，心脏损伤生物标志物与CPK同时升高时应增加对ICIs相关心肌炎的警惕，而不是关注肌钙蛋白升高的其他原因。

  
  

• 在大多数患者中，ICI心肌炎与AST、ALT、LDH和CPK水平升高相关，大多数心肌炎患者（88.9%）同时存在其他irAE的证据，如肝炎或肌炎，这也是ICI心肌炎的一个独特特征；同时，对其他irAE的监测和处理也应有所预期。

  
  

• 在研究的生物标志物中，CPK水平在免疫抑制治疗开始后下降最快，可能是追踪免疫抑制有效性的有用指标。

二、关于ICI心肌炎诊断，全流程在这！

1.何时要怀疑心肌炎？进一步检查要做什么？

接受 ICIs 治疗后患者出现以下一种或多种情况时，都需警惕心肌炎可能：

• 无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；

  
  

• 与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常，如肌红蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌钙蛋白（cTn）、利钠肽升高等；

  
  

• 心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；

  
  

• 超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等；

  
  

• 胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；

  
  

• 免疫性肌炎或重症肌无力。

图4.疑似ICIs相关心肌炎的检查和诊断流程

当怀疑发生 ICIs 相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断。除详细询问症状和体格检查外，推荐完成心电图、超声心动图、Mb或CK、CK-MB、cTn、利钠肽和D-二聚体筛查项目，有助于初步诊断和鉴别诊断。

2.ICIs相关心肌炎的诊断分层

由于 ICIs 相关心肌炎的症状、体征、心电图、实验室检验、影像检查均缺乏特异性，因此诊断较为困难，基于能够获得的临床资料可将其分为“明确的心肌炎”、“可能性较大的心肌炎”“、有可能的心肌炎”以及“亚临床心肌损伤”（表2）。在实际临床工作中，符合“明确的心肌炎”诊断标准的病例可能有限，更多的是“可能性较大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”。

表2.ICIs相关心肌炎的诊断分层

3.ICIs 相关心肌炎的分级和临床分型

结合ICIs相关心肌炎的临床症状和辅助检查结果，可将 ICIs 相关心肌炎分为4 级（表3）：

表3.ICIs相关心肌炎的分级标准

根据病情严重程度建议将ICIs相关心肌炎分为：

• 亚临床心肌损伤；

  
  

• 轻症型心肌炎，临床情况介于亚临床损伤与重症型心肌炎之间，cTn与利钠肽轻度升高；

  
  

• 重症型心肌炎，如二度房室传导阻滞、束支传导阻滞、节段性室壁运动异常、LVEF<50%或心功能分级II-III级，cTn与利钠肽明显升高；

  
  

• 危重型心肌炎，如血液动力学不稳定、心功能IV级、心电图多个导联QRS波增宽、完全性房室传导阻滞或室性心动过速或心室颤动、多器官功能衰竭等，cTn与利钠肽显著升高。

图5.ICIs相关心肌炎管理流程图