2021年，大卫·朱利叶斯(David Julius)和阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)因在感受温度和触觉方面的发现获得诺贝尔生理学或医学奖。他们确定了三个离子通道(TRPV1、TRPM8和Piezo)在温度感知或机械刺激相关的许多生理过程中的功能。

“当时一看，这和我们研究比较一致！当然他们研究离子通道的病理生理作用，我们研究的是胆红素对通道的作用。”

上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科医学博士、主任医师时海波说道。

今年3月，上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开/时海波研究团队在Neuron在线发表题为“胆红素作为激动剂直接激活TRPM2通道加剧缺血性脑损伤”的研究论文。研究人员从探究临床现象出发，首次揭示内源性代谢产物-胆红素其实是一种弥散性神经递质（Volume Transmitter），通过弥散传输方式从细胞外直接激活TRPM2通道，在缺血性脑损伤发生发展中扮演重要角色。

只是代谢废物？他们逐渐发现胆红素的“真相”

胆红素是哺乳动物血红素分解代谢的产物，其血清浓度通常较低（<1mg/dL），当其超过正常的水平就会出现高胆红素血症、亦即黄疸。黄疸被认为会对感觉、运动和认知系统造成损害，特别是对发育早期的中枢神经系统。与此同时，胆红素也被视为是一种内源性抗氧化剂，可能在氧化应激相关的疾病起到保护作用，如心血管疾病，甚至癌症。

事实上，殷善开/时海波团队已针对胆红素的神经毒性开展了长达十余年的研究工作。“在读博的时候，我就做胆红素神经毒性研究了。回国以后，我们搭建了胆红素神经毒性研究平台。”时海波说，经过持续不断的探索，他们发现了胆红素神经毒性作用的一系列分子机制，还深入分析了一些易于忽视、但却又具有普遍性的临床症状，逐步归纳出它的特征，“我们发现胆红素其实和许多临床症状呈现显著的相关性。”

“胆红素作为人体代谢的产物，最终是要排出体外的。但胆红素对于我们的身体来说到底是好还是坏，目前是没有定论的。”时海波说道，“脑损伤后升高的胆红素是哪来的？它的作用机制是什么？对于这些问题我们从临床现象出发进行了深入的研究。”

2020年，殷善开/时海波团队就曾开展了卓有成效的临床-基础相结合的研究，发现胆红素对酸敏感离子通道（ASIC）的激活作用，揭示了胆红素所致前庭神经毒性的“幕后真凶”。研究成果于2020年2月12日在线发表于Science Translational Medicine。

在此次的研究实验中，殷善开/时海波团队发现，胆红素通过弥散传输方式，直接在细胞外激活TRPM2通道。“所谓的激活，就好比用钥匙打开了通道。通道打开后，会有大量钙离子跑到细胞内，导致钙超载，引起细胞死亡。”这一创新概念的提出不仅完善了缺血性脑损伤的发生发展机制，而且加深了对胆红素这一代谢产物病理生理作用的理解，为治疗缺血性脑损伤及黄疸相关神经损害提供了全新方向。

“我相信胆红素对神经的调节作用还有很多，将来也有更多的研究值得我们去做。”时海波说道。

从局限的听觉系统逐步往神经科学领域去走

“听觉是人们获取信息的重要途径之一。听力残障不仅是挡住有声世界的拦路虎，也会直接导致平衡功能失调、认知下降、甚至是阿尔兹海默病等各种身心损害。”时海波强调，而声音是一种很复杂的信号，需要我们的听觉神经系统去处理和识别。人工耳蜗其实就是将声音信号转化为电信号。“我们这有过一个很严重的突发性耳聋的中年人，两侧听力都不好，但是戴上人工耳蜗之后，他可以秒懂电信号声音。”

到目前为止，人工听觉可以通过人工耳蜗等技术实现，“但人工视觉、人工触觉、人工嗅觉，目前都还没有办法实现。所以，我们这个学科有很多科技支撑、也将带来重大的技术突破，但过程中，也会遇到很多困难。”

“当然，我们团队更多的还是关注听觉中枢的信号调控，包括我们做的胆红素损伤其实也是大脑中枢的损伤。”时海波表示。

上海市第六人民医院院长、上海交通大学耳鼻咽喉研究所所长殷善开

作为耳鼻喉科领域的研究所，在刚开始研究胆红素神经毒性时，他们更多关注的是胆红素对于听觉的损害。“但随着研究的不断深入，我们的研究开始从基础的听力学领域逐步往神经科学领域去走。”上海市第六人民医院院长、上海交通大学耳鼻咽喉研究所所长殷善开表示。

“在研究过程中，我们关注到了TRPM2通道。”殷善开解释道，TRP通道的功能探索也是新近获得诺奖的研究，它与神经系统的许多功能都有关，比如温度感受、认知和记忆等。“在研究过程中，我们发现TRPM2通道与胆红素存在直接的相互作用，这可能不仅与听觉损伤有关，对脑内缺血损伤的作用可能会更加明显。”

殷善开/时海波团队结合脑缺血动物模型和高胆红素血症动物模型开展了一系列的实验进行了深入的研究。“在实际的临床工作中，我们确实也发现，缺血性脑损伤预后的好坏与胆红素水平也是密切相关的。”

“这对我们研究所来说，算是进入了一个全新的领域。我们也想彻底揭示胆红素在体内发挥生理病理作用的机制。”殷善开补充说道，“我们想看看胆红素到底具备怎样的应用价值，研究中发现的这些通道是不是可能成为未来药物的靶点、能够用于未来疾病的诊治？”

“当然，听觉损伤也一直是我们研究的‘老本行’，我们在基因治疗纠正听力损伤方向探索多年。未来的路还很长，但是我们会沿着这个方向不懈努力，不仅是去推动听觉科学，也希望在神经科学脑功能保护方面能做一些我们力所能及的贡献。”殷善开表示。

“尽力去做有价值的应用”

在研究的过程中，他们也遇到了很多的挑战。

“当某个病理改变成为一个常见的临床现象时，我们就要去揭示它的特征和规律。”脑损伤预后与血清胆红素升高呈负相关，但胆红素如何影响预后仍是一个谜。“它是有相关性的，但以前没有人注意到它。那怎么才能探索出来？这都需要我们通过大量的病例溯源分析、深入繁复的基础实验来完成。”

上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士研究生刘汉玮

在采访过程中，时海波一再表示，很多研究之所以能够有成果，也是由于他们研究所的青年研究人员能耐下性子，投入大量时间精力，从微末做起、不辞辛苦。“像这次论文的第一作者刘汉玮，他花了六年的时间，做了从动物模型构建、电生理功能验证、潜在药物靶点筛查到计算机模拟分析，以及临床数据整理等等大量的工作，才得到了这个目前来说在国际上还算被高度认可的一个研究成果。”

“做科研确实有时候可能很长一段时间都看不到一个很好的预期结果，甚至有可能出现一种反方向的结果。”上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士研究生刘汉玮认为。

“但我们要学会调整心态、排除干扰，相信自己做的研究对生命科学和临床工作是有应用价值的，也许我们距离成功只差一次实验的重复。”

来源：上海科技

值班编辑：曹欣怡

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