来源：药智网公众号

安全、有效、质量可控，通常被认定为药品最基础的3大属性。随着国内药品研发技术的快速成熟，安全性评价手段已经变的越来越SOP，质量可控也似乎变的理所应当。

此时，有效、高效、更优的临床疗效，已逐渐成为一个品种是否最终被推上市的重要因素。也正因此，国内越来越多的新药品种因疗效不足而主动关停。

这背后，到底是源自新药研发的客观规律，还是缺少最初的顶层设计？

01

临床有效性

国内外持续深入的评价探索

有效性，是药品上市和存在的基础，药品上市前必须首先确定其有效；因此，药物临床试验必须要证明其有效，且药物临床试验中最重要的工作之一就是疗效评价。

对于药品有效性的评价，FDA经历数十年的探索和努力，相继颁布《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD＆CA)、《Kefauver-Harris修正案》《FDA现代化法案》等，其发展轨迹是在安全性评价工作完善的基础上持续建设有效性评价。

与此同时，ICH的E系列，相继发布E3-临床研究报告的结构和内容、E4-药品注册所需的量效关系信息、E6-临床试验质量管理规范、E8-临床研究的一般考虑、E9-临床试验统计指导原则、E10-临床试验中对照组的选择等指导原则。

我国在新药开发的大浪潮背景，“以患者为中心、以临床价值为导向”的新药研发已成为主流，这一过程中，如何实现临床试验设计的终点指标，以及如何头对头的PK掉一线品种、重点竞品，已成为一个新药最无声且最有利的证明，如泽布替尼“头对头”PK伊布替尼。相反，如未能做到临床更优，面对当下的药品审评态度，就相对被动了。

表1 CDE发布的部分重要临床试验指导原则

数据来源：CDE官网

02

国内因疗效主动终止的临床项目举例

临床试验，因疗效未达到试验终点，虽然可惜但很正常。

即使国内出色的生物制药公司，配备高质量的临床试验设计方案、极好的临床药物，同样会发生因疗效问题而导致临床终止的事件发生。

案例1：百奥泰-终止BAT8001临床试验（2021）

据百奥泰企业公告，BAT8001针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究是一项国内多中心、随机、开放、阳性对照、优效性的Ⅲ期临床研究。研究人群为既往接受过曲妥珠单抗（包括已上市类似物）和紫杉烷类药物单独或联合治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

经临床数据分析，主要疗效指标无进展生存期（PFS）与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨比较未达到预设的优效目标。因此该药物将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，经审慎考量BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。截至2020年12月，BAT8001研发项目累计投入2.26亿元。

图1 百奥泰-临床试验终止公告

图片来源：巨潮资讯网

案例2：苏州泽璟-终止多纳非尼单药治疗二线以上晚期结直肠癌的临床项目（2021）

据苏州泽璟企业公告，2021年甲苯磺酸多纳非尼片治疗二线以上晚期结直肠癌Ⅲ期临床试验完成统计分析，结果显示主要疗效指标中位总生存期相比对照组未达到预设的优效目标，决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。

截至2021年6月30日，多纳非尼治疗二线以上晚期结直肠癌III期临床试验累计投入8,459.32万元。

案例3：和铂医药-结束特那西普(HBM9036)临床III期试验（2022）

据和铂医药企业公告，2022年和铂医药决定按照独立数据监察委员会的建议，结束其于中国的特那西普(HBM9036)临床III期试验，不再入组新受试者。基于观察到的疗效不足趋势，独立数据监察委员会建议和铂医药根据临床试验方案终止试验。

和铂医药公告称不会对该试验新增受试者入组，但将继续依照临床试验方案为现有受试者进行随访，并将继续为该试验的现有受试者完成随访，和铂医药将在余下试验采集全部数据的基础上，进一步评估及决定关于开发特那西普(HBM9036)的未来计划；及已拨发于特那西普开发的所得款项于未来12个月内的用途不会有改变，以备余下试验完成。

03

有效性：

临床失败率占比极高

通过上述指导原则和临床试验终止信息可见，有效性对于一个药物最终是否被推上市至关重要，但客观讲，如若临床失败，还是要纳入到新药研发规律当中，这也是业内常说的“长周期、高风险、高收益”的具体表现。

为确认当前新药研发的认知和规律是否发生变化，特查询2023年Science direct最新文献，初步证实新药研发的逻辑仍为公众所理解的认知范畴，即从发现、开发、知识产权、质量研究、非临床安全性试验、临床前有效性试验、临床I-IV期、上市后不良反应监测等。

图2 新药发现&开发&市场准入

图片来源：参考资料

有效性的临床评价，通常指临床II期~III期。II期临床试验包括早期对照研究，以获得关于该药物对特定适应症或适应症的有效性的一些初步数据，以初步证实是否有效。II期研究又可分为IIa期和IIb期，其中IIa期是一项试点临床试验，以评估特定患者群体的有效性和安全性，IIb通常是在IIa的基础上进行样本量的扩大，以更具统计意义的评价有效性和安全性。III期即在II期的基础上进行更大规模、多中心的环境下进行有效性和安全性的统计学评价。

这里要强调的是，有文献统计，失败率最高的临床阶段是II期，主要失败原因之一就是疗效未能达到预期目标，或因安全性问题无法提升剂量从而无法获得疗效。

图3 新药研发不同临床阶段失败率分布

图片来源：参考资料

04

终止开发：

背后投入的资源值得反思

创新药，最大的确定性就是不确定性，尤其在技术革新速度令人猝不及防的当下。但不能将临床失败简单归结到新药研发规律，因为其背后投入的各种软硬件社会资源实在是过于庞大。

这也就需要研发机构以未来的视角来审视今天的工作，基于此，笔者从以下4方面进行建议：

1）及时止损：如果明确接下来的每一次资源投入，都是对产品的幻想，同时没有任何附加意义，就需要及时止损，正如上述国内案例，不失为一种明智之举。

2）顶层设计：研发机构要以未来的眼光进行顶层设计，并形成层层风险决策树，以最大的可能将品种的开发风险降到最低，以终为始。但说起来容易，做起来则需要极高的能力配备。

3）持续探索：新领域、新技术、新风向，需要夜以继日的持续跟进，同时客观评价信息洪流造成的意识冲击。重磅品种绝不是捧出来的，且大都是在别人发现不到的细节之处，诞生。

4）正视自己：公司体量和软硬件配置，通常决定着以何种方式生存，也决定着应该进入的领域以及合理的阶段性产出，设计一条能够生存下去的路径至关重要，否则即使产出不错，也很容易因各种原因被牵扯的精疲力尽。

参考：

1.http://www.szse.cn/

2.http://www.sse.com.cn/

3.https://www.hkex.com.hk/?sc_lang=en

4.http://dx.doi.org/10.1016/j.jacbts.2016.03.002

5.https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821047-5.00016-6

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