长期以来，人们认为肿瘤一旦出现腹膜转移，便处于晚期阶段，治疗手段有限，预后不良。随着治疗理念更新和以肿瘤细胞减灭术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）为核心的治疗策略建立，患者预后和生活质量已得到很大改善，部分患者甚至可能获得临床治愈。
如何进一步改善腹膜转移癌患者的整体管理和预后是广大医生关注的重点。我们综合近期发表在Nat Rev Clin Oncol和Nat Rev Dis Primers等杂志的文章，介绍腹膜转移癌治疗进展和未来展望。
肿瘤生物学研究进展
传统的组织学分类法既不能全面表达肿瘤分子异质性，也无法指导临床实践，并且在预后判断和预测治疗应答方面亦不一致。对腹膜转移癌分子生物学认识的加深有助于更好地了解肿瘤特征，寻找新的生物标志物，从而改进肿瘤分类，指导治疗。胃癌、结直肠癌及卵巢癌等常见腹膜转移肿瘤的肿瘤分子标志物如表1所示。
表1. 腹膜转移癌的分子学标志物
化疗敏感性的分子学评估
随着对疾病生物学认识深化，人们对腹膜转移癌个体化治疗前的化疗敏感性评估兴趣也在增加。然而，这种检测仍然是一种静态评估，不能完全预测临床应答。类器官是一种临床前模型，将患者癌细胞在三维基质凝胶中进行体外培养，可模拟肿瘤及其微环境，从而实现个体化化疗敏感性评估。类器官已用于比较结直肠癌和阑尾肿瘤腹膜转移患者接受不同腹腔热灌注化疗（HIPEC）方案，显示体外细胞毒性差异明显；但目前尚未进行临床验证。免疫检查点抑制剂敏感性也可以用类器官模型进行评估。据报道，设计患者特异性类器官并提供完整化疗敏感性评估可以在<12天内完成。
黏液在腹膜转移癌中的作用
黏液性病变有腹膜扩散倾向，并可以通过产生细胞外黏蛋白或细胞内成分（如印戒细胞）诱发化疗抵抗。黏蛋白表达改变对肿瘤生物学和预后都有影响。腹膜转移癌产生大量黏液蛋白，诱发黏液性腹水。黏液一般不可降解，逐渐积累并阻止免疫识别，从而导致化疗抵抗。
可切除性
在考虑治愈疾病时，腹膜转移癌可切除程度是关键问题，因为CRS完整性是最重要预后因素。CRS通过腹膜切除术联合多脏器切除术，清除腹腔中所有可见的肿瘤。术中对腹腔进行仔细探查，并使用腹膜癌指数（PCI）评估疾病严重程度。PCI的值在0（无肉眼可见肿瘤病灶）到39（腹腔内13个区域均有大或合并肿瘤结节或器官粘连）之间，是目前描述腹膜肿瘤转移分布最精确的方法。术后还必须根据CC评分(CC-0，无残余结节；CC-1，<2.5 mm：CC-2，<25 mm; 和 CC-3，&>25 mm)确定细胞减灭程度。
无论是原发性还是复发性卵巢癌，肿瘤细胞减灭程度与患者预后息息相关。一项meta分析显示，最大减瘤程度每提升10%，患者中位总生存期（OS）延长5%。因此，对于卵巢癌患者，最佳减瘤术标准已从残余肿瘤病灶<1 cm转变为将完全CRS作为一线或间歇性手术目标。一项纳入铂敏感复发性卵巢癌患者的随机试验表明，相比于仅使用铂类药物治疗患者，化疗前行完全CRS有助于延长患者OS（61.9个月 vs. 46个月），但不完全CRS则未能获益（OS，27.7个月）。在结直肠癌和胃癌中也观察到类似结果，即肿瘤细胞减灭越完全，预后越好。
提高可切除性
考虑到CRS是否完全是腹膜转移癌重要的预后因素，我们应当努力提高其可切除性。目前文献中尚缺乏关于腹膜转移癌可切除性明确定义，但最理想结果是寻求治愈和长期生存可能性，可接受的术后感染和发病风险以及生活质量之间的平衡。针对腹膜转移癌的集中手术培训以及建立专门用于腹膜转移癌诊治的专家中心可以提高手术的完全切除率，降低围手术期并发症和抢救失败（failure-to-rescue）风险。建立多学科围手术期管理方法学和建设高容量中心（每年手术超过45例次）可以显著降低抢救失败率。
可切除性评估
术前肿瘤可切除性评估是一个复杂任务，需要多学科诊疗团队合作，整合影像学评估和腹腔镜分期检查得到的关键信息，并结合PCI确定可切除水平（图1）。
图1. 腹膜肿瘤根治手术可切除性评估
CT是影像学评估的首选诊断方法，除检查腹膜病灶外，还可检查胸腔以确定肿瘤是否有腹膜外转移（如肺或淋巴结）。腹膜弥散加权（DW）MRI可以更好探查位于小肠和肠系膜病灶以及腹膜壁层和肝脏被膜增厚。F-FDG对比增强PET/CT适用于初始诊断评估，主要用于判断有无腹膜外病灶，尤其是远处淋巴结转移，但PET/CT不适用于低代谢病变，如原发性黏液肿瘤，可能会造成假阴性，而对于某些高代谢病变，PET/CT则容易出现假阳性。
术前影像学报告应当由有经验的放射科医生出具，报告应包括描述放射学PCI的定量方法，并指出哪些病变不可切除（例如位于小肠、肠系膜、肝门以及包括膀胱三角区受累的弥漫性盆腔病变)，哪些病变切除可能有困难（因其解剖学部位难以获得理想的细胞减灭），哪些病变难以在手术中检测到（隐匿在脾脏、肝实质、腹膜外间隙或腹壁）。
尽管影像学在术前可切除性判断方面取得进展，手术探查仍然是判断CRS可行性的最佳方法。腹腔镜探查已成为腹膜转移癌患者新选择。虽然腹腔镜探查有诸多优势，但其仍可能遗漏一些腹膜转移灶，导致低估PCI，尤其是对之前进行过手术的区域，可能因为粘连而不便检查。腹腔镜探查引起的损伤小，约20%～40%的胃癌患者可发现隐匿性腹膜转移，此外，还可以通过对腹腔全面评估，判断能否在腹腔镜下完成CRS。
围手术期管理
术前功能状态不佳可能会增加死亡率和发病率，围手术期管理可以改善腹膜转移癌术后结局，将发生术后重要并发症抢救失败率从9%降低至1%。在术前3～4周，应当进行专门的营养、生理和心理准备，主要可以从下述4个方面进行。第一，约45%腹膜转移癌患者存在营养不良，应当予以纠正。第二，术前戒烟已被证明可以降低术后发病风险，meta分析的汇总风险比为0.59（95% CI，0.41~0.85；P=0.01）。第三，生理上的准备能够提高机体功能状态，促进康复。定期、适当、中等强度的运动可以提高吸气肌耐力，也可以降低术后疼痛评分和焦虑水平，从而提高整体生活质量。接受术前胸部理疗似乎可以降低肺部并发症的发生率。最后，应当对患者提供心理支持，这对提高患者生活质量和依从性至关重要。
大部分腹膜转移癌发生于70岁以上老人，老龄群体和年轻患者在行完全CRS后结局相当，但两组人群术后并发症发生率和严重程度有显著差异，70岁以上高龄人群严重并发症发生率显著更高，术后死亡和抢救失败比例也更高。老年患者从康复支持中获益最多，因为这一人群提高体能的潜力更大。
快速康复（ERAS）理念的提出是为了促进术后恢复。目前ERAS学会指南为管理接受CRS患者提供了明确路径。术前康复计划和ERAS目标是限制发病率、合并症和其他可能的手术不良反应，并缩短开始预定治疗的时间，从而改善长期疗效。应该成立一个专门团队支持和协调术前康复计划，包括护士、体能教练、营养师和心理专家的参与。
围手术期腹腔内化疗
血浆-腹膜屏障的存在让腹腔内化疗药物清除速度比全身化疗慢得多，因此，药物能够在腹膜局部积聚，使腹腔内药物浓度更高，作用时间更长而增强治疗效果。腹腔内化疗方法包括腹腔热灌注化疗（HIPEC）、腹腔加压气溶胶化疗（PIPAC）、新辅助腹腔灌注与全身联合化疗（NIPS）、术后早期腹腔内化疗（EPIC）等。
HIPEC是一种多参数治疗，可通过改变给药时间、温度、腹腔压力水平，化疗药物剂量或载体溶液设置不同治疗方案，由于参数过多而很难比较不同方案之间差异。来自晚期卵巢癌患者和胃癌患者的研究证明HIPEC联合CRS效果优于单独手术。但并非所有肿瘤患者均可从HIPEC获益。PRODIGE 7研究表明，在结直肠癌腹膜转移患者接受高剂量奥沙利铂 HIPEC+CRS并无益处，而且≥3级术后并发症发生率显著增加。
图2. 全身化疗与腹腔内化疗
PIPAC是一种新疗法，其在腹腔镜系统产生的高压下，通过雾化装置以气溶胶形式将化疗药物递送至腹腔内。PIPAC优势在于创口较小，可以达到较高局部药物浓度，而且发生全身不良事件风险较低。自2011年PIPAC第一次使用以来，已经有多项队列研究证明PIPAC对于各种PSM患者都具有良好安全性和耐受性。PIPAC主要以联合治疗方式使用，例如与全身化疗交替使用。PIPAC 目前不被认为是任何情况下的标准治疗方法，尽管它经常用于不符合CRS标准患者的姑息治疗。PIPAC已被证实可诱导消化道或卵巢腹膜转移癌组织学消退。除在姑息治疗中的作用外，PIPAC联合全身化疗能够让部分胃癌患者达到可切除阈值并接受手术+HIPEC疗法。作为一种安全的递送平台，PIPAC使用的雾化方法可能适用于递送新型制剂（例如纳米颗粒制剂或病毒制剂）以及靶向治疗和免疫治疗药物。
全身治疗
腹膜癌普遍预后较差，与其对全身化疗或靶向治疗耐药性有一定关系。全身治疗疗效较差来自多方面原因：腹膜-血浆屏障导致全身给药药物难以到达腹膜病灶；腹膜内血液供应不足导致肿瘤乏氧并伴有低水平凋亡和细胞程序性死亡，也许会对抗癌药物活性产生影响；肿瘤内间质压力增高限制药物进入肿瘤细胞；细胞内或细胞外黏蛋白可能赋予一定程度化疗耐药性；腹膜转移癌特异性免疫微环境可能影响抗癌免疫治疗活性。
全身治疗通常不以根治为目的：姑息治疗目的是通过控制疾病及其症状延长患者生存期和改善生活质量，围手术期全身治疗目的则是消除未被手术切除的微转移灶，从而提高根治可能性。
全身化疗是腹膜转移癌治疗重要组成部分，化疗方案取决于原发肿瘤、腹膜扩散程度、CRS选择以及患者状态和器官功能。此外，靶向药物和免疫治疗已经广泛用于其他转移肿瘤的治疗，但是目前还缺乏针对腹膜转移癌的全身靶向治疗和免疫治疗临床试验，这方面的知识较为匮乏。
内分泌治疗，包括选择性雌激素受体调节剂、雌激素受体阻断剂和芳香化酶抑制剂，联合细胞周期阻滞药物CDK4/6抑制剂，可以用于治疗激素依赖性肿瘤如乳腺癌。HER2靶向治疗可用于HER2+乳腺癌和胃癌治疗，PARP抑制剂可用于治疗携带HRD的肿瘤，如上皮性卵巢癌或具有BRCA突变的胰腺导管癌。免疫检查点抑制剂用于治疗具有高微卫星不稳定结直肠癌和非结直肠癌患者。
靶向治疗和免疫治疗领域正在高速发展，应当鼓励患者进入临床研究，治疗中心应当建立多学科诊疗团队，讨论患者分子分层和个性化治疗手段，保证患者获得最佳治疗效果。
特定腹膜转移癌的治疗
腹膜转移癌原发肿瘤不同，管理策略也有差异，多学科诊疗通常选择围手术期化疗、手术和腹腔内化疗的治疗顺序。
结直肠来源的腹膜转移癌
对于结直肠癌来源的腹膜转移癌，全身化疗后行CRS+基于丝裂霉素C的HIPEC相比于单独全身化疗可以显著延长患者生存期（22.4个月 vs. 12.6个月；P=0.032）。此外，接受CRS后行腹腔内化疗患者也比仅接受全身化疗患者生存期长（25个月 vs. 18个月；P=0.04）。鉴于PRODIGE7研究结果，HIPEC在结直肠癌腹膜转移癌作用还存在争议。
胃来源的腹膜转移癌
腹膜转移在胃癌晚期患者中很常见，尽管进行全身化疗，这些患者的预后仍然较差。对前瞻性数据库的分析表明，在严格选择的局灶性腹膜转移癌患者中，HIPEC+CRS对生存有益。对于不能切除的胃癌腹膜转移，姑息性腹腔内化疗显示出令人鼓舞的结果。全身化疗联合基于顺铂和多柔比星的PIPAC让患者中位OS达到19.1个月，并且14.3%患者达到根治性手术标准。基于多西紫杉醇的NIPS或姑息性腹腔内化疗似乎能够进一步缓解腹膜进展并改善生存。
卵巢、输卵管起源的腹膜转移癌
CRS和围手术期全身化疗是治疗卵巢、输卵管腹膜转移标准方法。当患者因病情严重或身体状况不佳等原因不能行完全CRS时，可考虑行3～4个周期新辅助全身化疗后再评估完全CRS可能性。HIPEC联合CRS效果值得期待，特别是对于铂类耐药卵巢癌。一项随机试验发现，全身化疗之后，CRS后联合或不联合HIPEC的中位OS分别为19.4个月和11.2个月（P<0.05）。
基于顺铂和阿霉素的PIPAC对于复发性卵巢癌、输卵管癌所致腹膜转移癌疗效和安全性已经在1期试验中得到验证：62%患者获得客观缓解；76%接受3个疗程PIPAC的患者观察到组织学缓解和PCI改善；没有观察到与治疗有关的4级不良事件或死亡。
罕见来源的腹膜转移癌
罕见来源的腹膜转移癌是指很少出现腹膜转移或很少符合根治性切除标准（主要由于腹膜外转移）肿瘤来源的腹膜转移癌，包括胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌、神经内分泌肿瘤及肉瘤。
对于胰腺癌腹膜转移，两例采用CRS+基于丝裂霉素C的 HIPEC治疗的患者OS分别为48个月和70个月，但是采用CRS+基于顺铂的HIPEC治疗的7例患者OS仅为16个月。对于胆管癌腹膜转移患者，一项研究分析了接受CRS+HIPEC治疗的34例患者和接受全身化疗的21例患者资料，两组OS分别为21.4个月和9.3个月。乳腺癌腹膜转移极其罕见。一项研究纳入了5例接受CRS+HIPEC治疗的患者，乳腺癌确诊和腹膜转移发生之间的中位时间为18年，患者OS为56个月。神经内分泌肿瘤腹膜转移多预后不良，如果能够达到完全切除，这些患者应当在高容量中心接受CRS。HIPEC在这些患者中的作用尚不清楚。
腹膜转移的预防性治疗
无论起源于何种组织，腹膜内肿瘤理论上都可以发生腹膜转移，CRC和胃癌的腹膜转移研究较多。可以结合临床表现（如消化道阻塞、穿孔、疾病进展至局部晚期、腹膜细胞学阳性）和病理特征（如黏液癌或印戒细胞癌、严重淋巴结侵犯）评估患者发生腹膜转移的风险。
手术切除、强化全身治疗和局部综合治疗都是曾经提出的预防腹膜转移策略，但效果有待商榷。系统性手术探查在50年前就已经提出，旨在检测和切除腹膜转移癌，但成功率有限。三药或者四药联合的强化辅助全身化疗方案因在转移性疾病中效果较好而被提出用于预防腹膜转移，IROCAS研究试图检验这一策略的有效性。这项研究将在 pT4N1或 pT1-4N2结肠癌患者中比较辅助 mFOLFIRINOX 和 mFOLFOX6的效果，目前患者已经基本入组完成。然而，考虑到腹膜转移癌对以FOLFOX为基础的化疗的耐药性，这种方案有效性仍然存在疑问。
COLOPEC 和 PROPHYLOCHIP随机对照试验探讨了局部综合治疗疗效，对局部晚期结直肠癌患者行二次探查术+短期HIPEC+高剂量奥沙利铂并未成功预防腹膜转移。这两项研究试验组中都有相当比例患者（12%和11%）在手术探查时发现已有腹膜转移，尽管术前检查已经排除了出现腹膜转移的患者。MILAN研究结果则让人欣喜，HIPEC组5年腹膜转移累计发生率为9.3%，而对照组则为42.5%。而在COLOPEC的亚组分析中，接受HIPEC疗法的右侧结直肠癌患者接近显著获益，试验组18个月无腹膜转移生存率为81%，而对照组为65%（P=0.064）。
研究者在晚期胃癌患者中探索了各种预防性HIPEC方案的效果，表明其能够降低腹膜转移发生率和改善OS，但围绕该疗法的争议也仍然存在，需要更多研究结果确认。
未来展望
个体化治疗
患者来源的类器官可用于检测患者对化疗药物敏感性并预测治疗反应和耐药性。类器官技术有望实现腹腔内化疗个体化，但克隆压力和肿瘤细胞异质性是这种技术投入大规模应用的障碍。此外，其他化疗敏感性测试模型也已经开发出来，包括异种移植模型，2D细胞单层，3D体外肿瘤模型等。
用于腹腔内治疗的纳米药物
腹腔内治疗的主要缺点是化疗药物被快速从腹腔清除并进入全身循环，以及对肿瘤细胞特异性低。纳米材料被广泛用作药物分子载体，如小分子药物、蛋白或者核酸。纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇和脂质体阿霉素已获批用于临床肿瘤治疗。负载纳米药物的缓释系统以及通过PIPAC技术递送纳米颗粒药物已经在动物实验中显示出应用前景，前一种策略的挑战在于腹膜表面积较大，难以让纳米制剂均匀分布，同时还要注意避免药物与组织黏附引起炎症，而后一种策略则可以让药物在腹腔中均匀分布，但尚不清楚其是否与化疗一样有效以及是否能用于核酸类药物。
新型手术技术
即使CRS达到了CC-0，肉眼看起来完全正常的腹膜也可能有残余恶性病灶，因此需要达到更精准的腹膜切除。近红外荧光引导手术在腹膜转移癌领域具有巨大应用潜力，该技术可以使用靶向或“智能”荧光染料实时检测癌组织。吲哚菁绿能够在结直肠癌患者中将腹膜转移癌检出率提高30%。使用靶向FRA（一种在95%上皮性卵巢癌中过表达的分子）的荧光染料，外科医生检测到的肿瘤结节数几乎比标准观察增加了5倍。
参考文献：
[1]Kepenekian V, Bhatt A, Péron J, et al. Advances in the management of peritoneal malignancies. Nat Rev Clin Oncol 2022;19:698-718.
[2]Cortés-Guiral D, Hübner M, Alyami M, et al. Primary and metastatic peritoneal surface malignancies. Nat Rev Dis Primers 2021;7:91.