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同济大学附属上海市肺科医院高广辉教授盘点2022肺癌免疫治疗新进展
2023年伊始，医学界传媒联合同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队共同举办“肺”同寻常-2022肺癌年度盘点会议，就肺癌诊疗的新进展和趋势进行分享。周彩存教授在开场致辞中指出，肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率居高不下。肺癌诊疗是提高恶性肿瘤总体生存预后的重要抓手之一。既往肺癌的治疗效果差，5年生存率低。得益于肺癌诊疗技术的发展，靶向治疗、免疫治疗延长了患者的生存期，也给其他癌种患者提供了治疗模板。除了临床诊疗的进步，转化研究为克服耐药机制、罕见靶点诊疗提供了方向。希望通过本次会议交流，促进肺癌诊疗水平的提高，将肺癌诊疗最新的成果应用于临床。靶向治疗开启了肺癌诊疗的新时代，大大延长了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS），同时给肿瘤精准诊疗提供了“模板”。2022年，多个靶点获得了突破性的进展。同济大学附属上海市肺科医院的高广辉教授介绍了2022晚期NSCLC靶向治疗研究的进展。
KRAS突变的发现已有数十年历史，几乎所有靶向药都在它面前折戟。然而，近年来这一局面却发生了变化。美国加州大学Kevan Shokat教授于10年前成功开发KRAS靶向药，打破了KRAS不可成药的“魔咒”。日前，基于这一成果，研究者Kevan Shokat教授获得了Sjöberg癌症研究奖。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布CodeBreaK 200研究的结果（摘要号LBA10），Sotorasib vs 多西他赛用于既往经治KRAS G12C突变NSCLC的mPFS为5.6个月 vs 4.5个月，12个月PFS率为24.8% vs 10.1%；ORR为28.1% vs 13.2%，DCR 为82.5% vs 60.3%。CodeBreaK 101研究探索了Sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630治疗NSCLC的安全性和疗效。结果显示，既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%。CodeBreaK 101/101研究首次公布了Sotorasib联合免疫治疗的安全性和疗效数据。结果显示，Sotorasib联合免疫治疗的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率高于单药治疗，但无致命的TRAE。双药联用的肝毒性发生率升高，随着Sotorasib剂量降低，肝毒性发生率呈下降趋势。疗效方面，Sotorasib联合免疫治疗的中位OS为15.7个月，ORR为29%，DCR为83%，中位DoR为17.9个月。GDC-6036是一种口服的KRAS G12C抑制剂。2022年世界肺癌大会（WCLC）年会公布的研究（摘要号Oral 03.04）显示，GDC-6036单药治疗既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR为46%。另一项KRAS G12C抑制剂D-1553在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中呈现出良好的抗肿瘤活性，中位PFS为7.6个月。2022 WCLC公布了一项欧洲真实世界研究，探讨EGFR ex20突变NSCLC患者的治疗模式和结局。目前，化疗仍是占据EGFR ex20突变NSCLC治疗的主要地位，靶向药物也占据了“半壁江山”。其中，莫博赛替尼治疗的DCR达76.9%，中位OS为22.4个月。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布研究（36P）对比了莫博赛替尼vs真实世界治疗方案治疗铂类经治的NSCLC患者疗效。结果显示，使用莫博赛替尼治疗的治疗终止时间（TDD）为7.4个月，真实世界治疗方案的TDD为2.0个月；莫博赛替尼可显著降低疾病进展风险72%，死亡风险52%。舒沃替尼是治疗EGFR ex20ins突变的另一新药。2022 WCLC公布了舒沃替尼后线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的ORR数据（摘要号EP08.02-029）。在入组人群中，舒沃替尼的ORR为52.4%；脑转移的NSCLC患者中，ORR为44%。西班牙真实世界研究中，amivantamab后线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的ORR为30%。中国人群数据：双药联合治疗BRAF V600E突变NSCLC达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E人群中展现出较好的疗效。2022 WCLC公布了达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF V600E突变NSCLC的疗效数据（摘要号EP08.02-062）。结果显示，联合用药方案的ORR为75%，4个月PFS率达91.7%，6个月OS率为100%。过去几年里，MET ex14跳跃突变逐渐被重视，且赛沃替尼等新药给这部分患者提供了治疗选择。2022 WCLC一项研究显示（摘要号 MA08.07），MET ex14跳跃突变存在肿瘤异质性。根据NGS检测结果分为A、B、C、D型，其中A型对MET-TKI更敏感，D型则可能存在原发性耐药。2022 WCLC电子壁报（摘要号EP08.02-122）公布了Capmatinib真实世界研究数据。在MET ex14跳跃突变患者中，Capmatinib显示出持久的全身和颅内疗效，全人群中ORR为58%，DCR为81%，中位PFS为9.5个月，中位OS为18.2个月。2022 WCLC公布了VISION研究队列C的数据（摘要号OA03.06）。VISION研究探索了Tepotinib一线、二线、三线治疗MET ex14跳跃突变的NSCLC疗效。在所有患者中，Tepotinib组的ORR为54.7%，DCR为80.1%，mDoR为20.8个月，mPFS为13.8个月，mOS为18.8个月。高广辉教授指出，根据该研究的一线和后线治疗数据，Tepotinib早期使用的疗效更为显著。VISION研究数据显示，在脑转移患者中，Tepotinib的颅内ORR为66.7%，颅内病灶空置率为88.4%，颅内中位PFS为20.9个月。2022 WCLC公布了恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效数据（摘要号MA13.04）。结果显示，总体人群的ORR为67.4%，中位DoR为20.4个月，中位PFS为16.8个月，中位OS为44.1个月。在脑转移患者中也能观察到令人惊喜的疗效。2022 ESMO公布的一项研究（摘要号80P）分析了中国人群中ROS1研究的比例。结果显示，0.59%中国实体瘤患者中监测到ROS1融合，其中92.9%为肺癌病例。
2022 WCLC更新了拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌长期随访数据（摘要号EP08.02-148）。结果显示拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌的ORR为83%。
如今，RET融合抑制剂已经进入了高选择性抑制剂时代。新药的研发进一步扩展了RET融合NSCLC患者的治疗选择空间。2022 WCLC公布了TA0953/HM06研究（摘要号MA13.06），结果显示该药在颅外和脑转移模型中展现出较好的抗肿瘤活性。靶向药物的出现改写了肺癌诊疗的历史。随着新药研发推进，肺癌靶向治疗趋于精准化。少见靶点新药给NSCLC患者提供了更多治疗选择。期待未来更多疗效好的靶向药物推出，应用于临床，延长NSCLC患者的OS。