来源：博药公众号

作者：米朵

2023年10月31日，GSK宣布从强生手里获得乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益，此消息一出，小核酸药物领域再度引发广泛关注。

从2016年开始，小核酸药物的上市数量开始增加，迎来了快速的发展，近两年，小核酸药物获批上市的步伐明显加快，市场的认可度和资本的追捧明显提高，葛兰素、诺和诺德、武田等不少制药巨头也果断投身小核酸药物赛道，并加快管线布局。

目前全球共获批上市15款小核酸药物，虽然没有ADC、GPL-1等药物般火热，但是多数上市的小核酸药物增长势头良好，在先天优势的催化下，整个领域加速发展，潜力巨大。

核酸的药物分类

核酸药物可分为mRNA类药物和小核酸药物两类。mRNA药物是基于靶点或抗原的选择而对mRNA进行编码，并通过特定递送系统（如LNP）进入细胞质内，在细胞内产生特定的蛋白物质（对应编码设计目的），在细胞内或分泌到细胞外后，刺激免疫系统，产生免疫反应。小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）则是由少量核苷酸组成的短链核酸，通过干预靶基因表达，实现治疗疾病的目的。

国际上，小核酸药物的研究类型主要有5种，涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）、适配体（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides），不同类型的小核酸药物作用机制不同，其分子特征、设计、化学修饰、递送系统和药代动力学等都有着较大的区别。

核酸药物分类，图片来源：中信建投

目前，ASO和siRNA这两类小核酸细分领域的研究比较热门，上市药物也主要集中在二者身上，相比之下，药企对于另外三类小核酸的研发相对冷淡，上市药物也较少。

ASO是最早开发的小核酸药物类型，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中的份额较高。ASO是一种短合成核酸，长度13~30碱基，通过与细胞RNA进行经典的Watson-Crick碱基配对来调节基因表达。ASO可以通过与前mRNA或mRNA结合，通过修饰前mRNA的加工和剪接、竞争性抑制、空间位阻和靶向RNA降解等机制来调节蛋白质合成。迄今为止，获得FDA 批准上市的ASO核酸药物有9款，但有2款早期的ASO药物由于销售额过低等原因退市，目前市场有7款在售。

siRNA是继ASO之后小核酸领域最集中的研究方向。siRNA是RNA干扰机制的典型代表，可以实现靶蛋白的高效沉默。siRNA为双链 RNA， 由正义链和反义链组成。siRNA 的作用位点为细胞浆，能够引导 RISC复合物与靶标mRNA 结合。RISC 复合物中含有核酸降解酶 argonaute， 当siRNA 反义链结合mRNA 后，RISC中的argonaute 酶就会降解mRNA，从而减少mRNA对相应蛋白的翻译。siRNA 对于由基因异常表达或基因突变引起的疾病，如癌症、病毒感染和遗传疾病等的治疗具有巨大的应用潜力，并且由于其 RNA干扰过程发生在细胞质中，不需要穿透细胞核，这使siRNA 核酸药物的开发极具吸引力，目前被 FDA 批准上市的siRNA药物有5款。

适配体（Aptamer）是继ASO和siRNA之后唯一有药物上市的一类小核酸细分领域，但是相较于ASO和siRNA，核酸适配体发展较为缓慢。核酸适配体为长度50～120个碱基的单链核酸，包括DNA适配体和RNA适配体，具有独特三维构象，使它们能够与靶分子特异性结合。适配体可以相对容易地筛选、可重复制造、可编程设计和化学修饰，用于各种生物医学应用，包括靶向治疗。与抗体相比，核酸适配体具有合成简单、成本较低和作用靶标广泛等特点，在疾病诊断、治疗和预防中有着更广泛的药物应用潜力，目前也过一款适配体小核酸Macugen（又称Pegaptanib）上市，但后来因为销售过低退市。

另外，miRNA的研究已从实验室进入到临床阶段，目前有很多成功的Ⅰ期临床试验以及正在开展的Ⅱ期临床试验；saRNA的研究也取得了可喜的成果，MiNA Therapeutics已经为晚期肝细胞癌患者进行了首次saRNA临床试验，但目前全球范围内暂未有miRNA、saRNA获批上市。

小核酸天赋异禀

多家巨头加码布局

核酸药物与小分子或者抗体药不同，可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，为治疗遗传疾病、罕见病、肿瘤以及慢性病等提供了一种全新的方法。

与传统化药，生物药相比，小核酸药物具备诸多优势：有高度特异性，能靶向特定基因；不受靶点成药性限制；开发相对简单，研发成功率高；半衰期长，给药频率低；生产速度快、平台优势明显等。

小核酸药物的优势，图片来源：AInylam官网

小核酸以其独特的优越性进入了大众的视野，并不断拓展自己的边界，近几年多方资本涌入，葛兰素、诺和诺德、武田等不少制药巨头纷纷投身小核酸药物赛道，其中葛兰素在小核酸赛道迅速地活跃。

此次将siRNA药物JNJ-3989收入麾下已不是GSK第一次拥抱小核酸药物，早在2019年，GSK与Ionis公司宣布合作开发一项ASO药物，旨在实现对乙型肝炎的功能性治愈；2021年，GSK以1.2亿美元预付款获得 Arrowhead 治疗NASH的RNAi疗法 ARO-HSD；随后在2022年，GSK宣布与 Wave Life Sciences 达成战略性合作，共同推进ASO的开发。

据统计在2021—2022年之间，GSK与 Wave、Arrowhead、Ionis 这三家小核酸领域的领军企业均有合作，累计交易总额超过42亿美元。

除了GSK，在各大MNC中，诺华也是进行小核酸深远布局的大厂之一，第一款ASO药物Fomivirsen（已撤市）和第一款常见病siRNA药物 Inclisiran 背后，均能发现诺华的身影。

2019年，诺华以97亿美元的天价收购The Medicines Company，从而获得了Inclisiran的全部权益，Inclisiran在2020年和2021年先后获欧洲EMA和FDA批准上市。Inclisiran从临床I期到提交NDA仅用时5年，目前已在欧洲、美国、中国上市，也被认为是最有销售潜力的siRNA药物。Evaluate Pharma 预计其年销售额将突破30亿美元。

Inclisiran的成功验证了诺华在siRNA药物的明智布局，不过在siRNA之外，诺华早在2019年就与Ionis合作，并将 Ionis 的ASO小核酸药物 Pelacarsen 收入囊中。Pelacarsen 目前正在 Lp(a) HORIZON（NCT04023552）中进行评估，这是一项由诺华公司进行的全球、多中心、双盲、安慰剂对照的关键第Ⅲ期研究，数据预计将于2025年公布。

此外，武田制药似乎也热衷ASO小核酸药物开发，2018年获得 Wave 中枢神经系统疾病ASO药物的授权开发，而今年9月武田与 AcuraStem 达成许可协议，以开发和商业化 AcuraStem 的 PIKFYVE 靶向治疗药物，包括用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的创新ASO小核酸AS-202。

2023年小核酸市场概况

据弗若斯特沙利文数据显示，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。据 Evaluate和BCG预测，2026年全球寡核苷酸类药物市场规模将超150亿美元，2020年-2025年复合年增长率35%。

截至目前，全球已有15款小核酸药物获批上市，其中，Kynamro、Vitravene、Macugen 三款产品因销售额过低已经退市，目前仍在市场的有7款ASO、5款siRNA药物。已上市的小核酸市场份额高度集中，Sarepta、Ionis 和 Alnylam 各雄踞一方，Sarepta 和 Ionis 瓜分了ASO产品市场，而 Alnylam 近乎垄断siRNA药品市场。

与双抗、ADC等药物市场相比，小核酸药物现有市场规模不算大，但近5年来，小核酸药物市场保持双位数增长的良好势头，市场体量从2018年的20亿美元扩充至2022年的37.8亿美元，且维持至少两款小核酸上市频率在持续扩充产品阵容。

2023Q1-Q3小核酸TOP10销售额统计

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数据来源：根据企业财报等公开数据整理

整体上看，2023年，全球小核酸市场整体销售额依旧稳步上升，2023H1在售的11款小核酸（不含日本新药的 Viltepso）整体销售额20.57亿美元，2023Q3单季销售总额11.86亿美元，按此增速，今年全年累计销售额突破40亿美元不在话下。

从细分领域看，6款ASO小核酸（不含日本新药的Viltepso）2023H1总销售13.33亿美元，2023Q3总销售7.62亿美元。其中 Spinraza（诺西那生）2023前三季度共销售13.28亿美元，依然稳居榜首；Sarepta 的 Exondys 2023Q3单季销售2.26亿美元，几乎与上半年销售总额持平，创下单季历史新高。

另外，5款上市siRNA小核酸2023H1总销售7.24亿美元，2023Q3总销售额为4.04亿美元，整体上，siRNA小核酸的销售增速有超越ASO小核酸的势头，其中 Amvuttra、Oxlumo 以及 Leqvio 三款药物Q1-Q3营收已经超过2022年全年营收，而且 Amvuttra反超老牌产品 Onpattro，成为 Alnylam 新的营收主力。

同时siRNA小核酸 Inclisiran 上市后业绩表现不俗，根据诺华财报，2022全年 Inclisiran 销售额为1.12亿美元；2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），达到1.42亿美元，2023Q3单季卖出0.9亿美元，实现高速增长，成为了诺华心血管领域的潜力股。

目前全球小核酸行业逐渐驶入发展快车道，随着研发技术的不断成熟、应用领域将不断拓宽、临床阶段的药物不断上市，国际大药厂不断涌入赛道，小核酸市场被进一步打开，站上风口指日可待。

参考资料：

1.《2023年小核酸药物行业研究分析》犀鸟咨询，2023年6月7日

2.《小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展》中信建投证券，2023年3月17日

3.各企业财报等公开资料信息

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