来源：博药公众号
纵观人类百年抗癌史，从1898年居里夫人发现镭元素到1903年第一款放射性元素应用于两位皮肤癌患者，再到1949年第一款化疗药物“氮芥”（即二战中被人熟知的芥子气，可以改变肿瘤DNA结构，杀灭癌细胞）被FDA批准用于霍奇金淋巴癌。时至今日，尽管医药产业发展始终在进步，如紫杉醇、多柔比星等化疗药物仍在目前临床上发挥着重要作用。
但是，化疗药物作用显著的同时，其副作用也导致其在临床应用中的投鼠忌器，“敌我不分”的杀灭肿瘤细胞与正常细胞，甚至让许多人认为患者死于化疗的人数要大于了死于癌症，但化疗药物本就是一把双刃剑，就算是当下，化疗仍是晚期肿瘤的最有效的治疗手段。
那么，当化疗药物可以分清“敌我”，能够精准杀灭癌细胞，是否就意味着其成了最有效的抗癌手段？于是，1913年关于“生物导弹”的设想被提出、2000年第一款抗体偶联药物（ADC）上市、2023年ADC类型药物更是成为全球资本、学术、产业三端瞩目的存在。
当然，精准制导并非ADC的专属，所谓“万物皆可偶联”也不仅仅是说说而已，相较ADC药物，如今要讲的多肽偶联药物（PDC）势头反而更甚。
01
PDC优势与机理
首先，ADC的治疗应用受到其理化和药效学特性的多种限制。PDC较之，易于合成与纯化、大规模生产成本优势明显、较低的免疫原性、更好的安全性以及生产易标准化。
特别是在实体瘤方面，ADC由于抗体分子量大，限制了其穿透实体肿瘤的能力，而PDC则由于分子量远小于抗体，对实体瘤有更好的穿透性，也就更容易在实体瘤中发挥作用；另外，不同于ADC只能选择甲基阿司他丁E之类的高毒性化疗药物，PDC的高渗透性导致其可以更宽泛的选择毒性化疗药物，如阿霉素、紫杉醇等。
简单来说，PDC就是在高杀伤性化疗药物的基础上，利用了多肽药物的选择性，使其可以在癌细胞上高表达或过表达的受体结合基础上，正确区分“敌我”细胞，作用机制与ADC相似，却又更有优势。
图1：PDC的运输机制
图片来源：医药速递
机制上，多肽偶联药物（PDC）是由归巢肽、连接臂和具有药理作用的有效载荷（通常为具有毒性作用的化疗药物）构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性。
图片来源：多肽定制
其中，有效载荷是直接产生抗癌作用的关键，其选择直接关系到对肿瘤细胞的杀灭作用，而连接子的选择则是直接关系到PDC药物能否稳定达到靶向部位的关键，而归巢肽是决定分子穿透生物膜并靶向特定靶标的方式与能力。三者各司其职，却又共同发挥作用，这就导致PDC药物设计上存在诸多要点需要注意。
02
PDC药物的设计原则
考虑到PDC药物的治疗功效主要与药物的效力和组装的缀合物的靶向效率有关。因此，理想中的PDC应该具有以下特征：
1. 归巢肽必须选择性结合并以最佳亲和力与特定的受体结合，且所选受体应在癌细胞上独特表达或过表达；肽载体应以与药物或/和荧光团缀合可行的方式构建。
一般情况下，PDC中的靶向多肽种类较多，大体上可以分为两类，分别为细胞靶向肽（CPPs）和细胞穿透肽(CPTs)。
常见的细胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；
常见的细胞靶向肽有PEGA、生长激素抑制素类似物、RGD肽类等。
前者中，由于其目前确切的透膜机制仍在研究中，且非组织特异性肽缺乏组织特异性、不良反应严重而限制了其运用。故真正有意义的只有部分特异性细胞穿透肽，而目前CPPs胞内体的释放还需要进一步研究，另外其运输过程中稳定性表现较差，关于有效利用 CPPs 运输药物以充分发挥治疗作用方面的报道和研究结果也并不多，尚有不短的路需要走。
至于后者，是被定义为与细胞或组织特异性结合的多肽，而根据其体系又可以分为被动靶向和主动靶向两类。被动靶向是指药物由于给药系统本身的性质（大小、形状、电荷等）或靶组织的特点（血管发育不良、淋巴组织回流不足等），随血液循环在病灶组织中被动积累（就像参加学术研讨会议，唯有恰巧碰到感兴趣的会场，才会进去一听）；而主动靶向则是通过识别靶组织中特异性表达的受体或蛋白质，并通过受体－配体相互作用将药物主动递送到病灶组织来实现的（同样以参会为例，事先收到了大会议程，就可以有目的赶往兴趣会场）。显而易见，主动靶向相较而言更具优势，目前绝大部分CPTs是也正是通过主动靶向来实现递药机制的。
2. Linker应重点考虑其在血液循环中的酶学稳定，以便有效地到达恶性肿瘤部位并在其微环境中释放有效载荷，从而降低脱靶毒性。
作为PDC中药物与多肽之间的连接桥梁，其存在是为了保证药物足够的循环时间，使其能有机会到达目标细胞。理想的连接子应在循环中保持稳定，避免药物过早释放，同时一旦到达目标组织（不一定非要是肿瘤细胞），却又能够快速有效地释放药物。
同时，连接子的存在，一端不能影响到归巢肽与受体的亲和力，另一端也不能影响到有效载荷的药物活性，同时带有多肽和药物的连接子的合成工艺应尽可能简单，疏水性不应过强等等。根据药物释放机制和连接物的裂解行为，连接物可分为不可裂解连接子和可裂解连接子，连接区域常见的官能团大致又可分为四类：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸盐酯）、可还原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。
图2：Linker的官能团分类
图片来源：多肽定制
3. 细胞毒剂应包含可以与肽链相连的适当官能团，如果不存在，则应考虑合理安装细胞毒剂的最终衍生物，以保持最初的细胞毒性的活性。
PDC有效载荷是具备细胞毒性或治疗作用的药物，其绝大多数拥有水溶性低、选择性差、半衰期短、稳定性差等特点，与多肽偶联后，可提高药物的溶解度，促进药物的选择性，延长在体内循环时间，优化生物利用度，防止药物对其他组织的副作用和毒性。
根据其理化性质，目前可分为化学药物、蛋白质药物和多肽药物，化学药物包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱、甲氨蝶呤、顺铂等，蛋白质类药物包括干扰素、肿瘤坏死因子，其可以通过诱导细胞凋亡和抑制细胞内蛋白质合成来达到有效的抗肿瘤治疗效果。
现研PDC药物中使用的多为细胞毒性化药，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他滨（gemcitabine）和喜树碱（camptothecin），是利用不同机制实现细胞毒性的高度有效药物。
数据来源：参考来源9，公开数据整理
总体上来讲，大多数肽类药物与人体序列同源性高，分子量小，无免疫原性，因此不会引起免疫反应。但多肽药物的缺点也很明显。与化学药物和蛋白质药物不同，多肽药物理化性质不稳定，易氧化水解，容易结块。此外，肽类药物的半衰期较短，且清除率较快，不易渗透细胞膜。这些都是PDC药物设计过程中需要重点考虑到的。
03
PDC的挑战与生物分析方法
当然，PDC药物也并非想象中那么完美，其开发之路也注定不会是一路平坦，如melflufen上市之路的曲折也意味着PDC在临床应用方面仍存在许多挑战。
除了上述说述的稳定性较差、多肽生物活性导致的口服药剂开发困难，PDC还有众多分析难点和潜在的脱靶效应。PDC本质上是利用靶向策略来递送药物，兼具大分子和小分子的药物性质。由于PDC的稳定性和靶向性相对较差，所以需要特别关注payload的潜在毒性。
数据来源：公开数据整理
生物分析方法方面，药代动力学（PK）和毒代动力学（TK）的研究中主要检测PDC全药、多肽及游离小分子化合物。其payload的潜在毒性则是重点分析要点，非临床安全性研究中，应关注药物组成结构、药代特征对毒性作用的影响，综合分析试验结果。
稳定性方面，可考虑添加酶抑制剂、调整pH值、添加氧化还原剂和控制实验环境等解决稳定性问题，调整流动相的pH值、优化仪器参数和液相条件使灵敏度满足分析需求、保证PDC在基质中的提取回收率等都是重点。
03
总结
目前来讲，受限于当下研究进展，随着蛋白质组学、噬菌体展示技术、固相多肽合成等技术的快速发展，越来越多的新多肽被发现或合理设计，极大地促进了PDC的发展。
但现阶段的PDC仍处于研究发展的早期，PDC药物本身仍有大量需要优化的地方，例如如何增强PDC稳定性，开发口服途径的PDC药物、开发非肿瘤适应症的PDC。
未来，随着肽筛选技术、合成技术等相关技术的进步和成熟，PDC药物将迎来黄金发展期，也有不少可以改进思路正在被研究者们验证：
多肽的化学修饰可以改善其成效性，比如肽段定制合成
多肽侧链的氨基酸改造（如将L－氨基酸更替为D－氨基酸）
制剂优化
多肽本身的化学修饰（如将多肽链PEG化或者链接脂肪链）
参考来源：
1. 夏江华，冯军. 多肽偶联药物的研究进展[J]. 世界临床药物， 2014(9):556-559.
2. 刘雪，张竞，梁博，et al.多肽与化疗药物偶联提高药物的有效性和安全性[J/OL].过程工程学报：1-14.
3. 何自浩. 基于多肽偶联技术的新型抗肿瘤药物的设计与研究[D].华中科技大学，2016.
4. 任文杰，周昊，刘梦瑶，李帅，史潇瑀，刘文涛.细胞靶向肽在多肽偶联药物中的研究进展[J].精细化工中间体，2023.
5. 多肽定制，多肽偶联药物（PDC）的具体介绍，2022-11-16
6. 医药魔方，生物分析专栏 | PDC药物的药代动力学和生物分析，2021-12-18
7. 药渡，浅谈ADC药物脱靶毒性及改进策略， 2023-04-14
8. 医药速览，多肽偶联药物(PDC)：一文解读全球在研PDC及其技术， 2022-01-17
9. 医药领袖，多肽药物偶联物（PDC）实例简介，2022-10-26
10. 各公司官网、官微.
作者：万叶
关注【药智网公众号】可免费领取药智数据VIP试用哟~
声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表药智网立场。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。