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新年新希望！达拉非尼+曲美替尼双靶组合新适应症进入医保，造福更多中国肺癌患者。
今日，2022年国家药品谈判结果正式公布！达拉非尼+曲美替尼双靶组合除了成功续用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，以及BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗之外，新增纳入医保目录的适应症为治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这意味着作为国内首个获批针对BRAF V600突变的肺癌靶向治疗方案，可及性将大大提升，大批患者将因此受惠！
肺癌发病率居首位，BRAF V600突变传统治疗获益有限
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症统计数据显示，我国的肺癌发病率和死亡率居世界首位，肺癌同时也是我国第一大癌症，我国肺癌新发病例高达近82万，死亡人数超过71万，占全国癌症死亡总数的23.8%[1]。而NSCLC是肺癌中最常见的病理类型，占所有肺癌的85%。
NSCLC的BRAF突变率为2%-4% [2-5] ,其中最常见类型为BRAF V600突变。BRAF突变虽是少见突变，但由于我国肺癌患者基数较大，患者绝对数量可观。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。多个靶向药物获批用于晚期NSCLC的同时，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境，直至达拉非尼+曲美替尼双靶组合的强势登场。
双靶组合实力超群，登场即获国内权威指南强力推荐
达拉非尼+曲美替尼组合在BRF113928研究中充分展现双靶狙击实力，并由此被FDA批准用于BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的治疗。BRF113928[6-7]是一项多队列、多中心II期研究。
队列C入组36例初治IV期BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者，结果显示达拉非尼+曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位反应持续时间（DOR）15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS长达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存。
队列B入组57例既往接受过1-3次治疗的IV期BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者，结果显示达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR为68.4%，中位DOR为 9.8个月，中位PFS 10.2个月，中位OS 18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。
BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗开创了前所未有的反应和生存高度，一线二线治疗均带来显著疗效。
图1 达拉非尼+曲美替尼一线及后线治疗ORR
图2 达拉非尼+曲美替尼一线治疗的PFS、OS、DOR
图3 达拉非尼+曲美替尼后线治疗的PFS、OS、DOR
在中国患者中，达拉非尼+曲美替尼双靶组合表现更为亮眼。2022WCLC中国肺癌注册临床研究[8]入组中国7个中心的20名患者，旨在评估达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，IRC评估的ORR高达75%，提示该方案在中国人群中具有更大优势。基于此，达拉非尼联合曲美替尼方案也获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC患者。
图4 达拉非尼+曲美替尼在中国患者中的疗效数据
达拉非尼+曲美替尼双靶组合的优异疗效也在多项真实世界研究中不断得到验证。
法国真实世界研究显示，40例BRAF V600E突变NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS为16.8个月，中位OS 21.8个月[9]。
2021年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会公布一项真实世界研究[10]，从数据库6万多例NSCLC患者中筛选出140例接受不同的一线治疗BRAF V600突变患者，结果显示接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的患者OS最优，高达29.3个月，较免疫联合化疗疗法延长近1年、较免疫单药延长超1.5年。
一项对BRAF V600E突变晚期或转移性NSCLC患者接受达拉非尼联合曲美替尼方案与化疗、免疫、支持治疗作为二线及以上方案的随机试验疗效数据荟萃分析[11]显示，在与docetaxel相比的所有方案中，达拉非尼联合曲美替尼方案在ORR、疾病控制率（DCR）、6个月PFS和1年OS数据对比中均显示出最佳疗效：ORR较docetaxel高出12.2倍；DCR高出2.3倍；6个月进展风险降低 72%，1年死亡风险降低 61% 。
目前，最新NCCN和ESMO指南均推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC首选治疗方案；中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC唯一治疗方案；中国临床肿瘤学会/中华医学会更是早于达拉非尼联合曲美替尼获批前即已推荐用于BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC患者的临床治疗。
张力教授表示：此次达拉非尼联合曲美替尼双靶组合治疗BRAF V600突变阳性NSCLC适应证进入医保，将大大提高双靶组合治疗的可及性，并切实缓解患者的经济压力，让患者能够及时、长期享受到疗效更好、副作用更小的创新药物治疗，将为国内NSCLC的个体化靶向治疗注入全新活力！
张力 教授
中山大学肺癌研究所所长 教授、主任医师、博士生导师、肺癌首席专家；
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员；
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事；
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委；
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员；
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员；
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）；
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人
参考文献：
[1] 1.Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer research for cancer prevention (2020). International Agency for Research on Cancer.
[2] Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00004-0. Epub 2016 Jan 15. PMID: 26777916.
[3]Kris MG, Johnson BE, Berry LD et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006. doi: 10.1001/jama.2014.3741. PMID: 24846037; PMCID: PMC4163053.
[4]Paik PK, Arcila ME, Fara M et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2046-51. doi: 10.1200/JCO.2010.33.1280. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21483012; PMCID: PMC3107760.
[5]Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54. doi: 10.1038/nature00766. Epub 2002 Jun 9. PMID: 12068308.
[6]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4. Epub 2017 Sep 11. PMID: 28919011.
[7]Planchard D, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34455067.
[8] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022
[9] Auliac JB, Bayle S, Do P, et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019. Cancers (Basel). 2020;12(12):3608.
[10] Melosky B, et al. 2021ESMO.1260P.
[11] Li J, et al. Comparative Efficacy of Treatments for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Network Meta-Analysis. Adv Ther. 2018 Jul;35(7):1035-1048. doi: 10.1007/s12325-018-0734-9. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29949047.