近年来，前列腺癌领域的临床研究亮点迭出，传统治疗模式正在发生改变。本文精选2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的部分热点研究，医学界邀请了西安交通大学第二附属医院的种铁教授进行解读，并展望未来nmCRPC的诊治方向。

前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种非分泌性细胞膜蛋白，几乎在所有前列腺癌中均有表达。J591是一种针对 PSMA 胞外域的去免疫化单克隆抗体，可偶联放射性核素或化疗分子，靶向治疗前列腺癌^[2]。

图1. J591作用机制

ASCO-GU发布的这项2期研究纳入了55例高危nmCRPC患者，以2:1的比例随机分配至¹⁷⁷Lu-J591组或¹¹¹In-J591组，所有患者均接受4周的keto和HC导入治疗后，继续接受¹⁷⁷Lu-J591或¹¹¹In-J591治疗，主要终点为18个月无转移生存期（MFS）。

图2.研究方案

结果显示¹⁷⁷Lu-J591组和¹¹¹In-J591组18个月MFS率分别为50%和24% (p = 0.066)（图3）。¹⁷⁷Lu-J591组前列腺特异性抗原（PSA） 50的患者比例为82%，¹¹¹In-J591组为71%。PSA90的比例分别为50% vs 35%（图4）。

图3. ¹⁷⁷Lu-J591组和¹¹¹In-J591组18个月MFS率

图4. ¹⁷⁷Lu-J591组和¹¹¹In-J591组PSA缓解率

¹⁷⁷Lu-J591组≥3级血液学不良事件（AE）发生率更高，最常见的中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为57%和77%，¹¹¹In-J591组则为11%和11%（图5）。

图5.所有级别治疗相关AE发生率

该研究提示靶向PSMA的放射性核素联合激素治疗具有抗肿瘤效应，与¹¹¹In-J591相比，¹⁷⁷Lu-J591与keto/HC联用可改善nmCRPC患者18个月MFS且更多患者实现PSA应答。

这项英国真实世界研究纳入了68例转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者，中位基线PSA为211ng/ml。40例nmCRPC患者，中位基线PSA为13.2ng/ml。APA治疗后，mHSPC患者3个月、6个月的中位PSA为0.56ng/ml、0.16ng/ml（图6A）， 3-6个月内影像学评估显示91.5%的患者部分缓解或疾病稳定。nmCRPC患者 3个月、6个月的中位PSA为1.75 ng/ml、1.3 ng/ml（图6B）。总共有28.7%的患者报告了1-2级毒性反应，最常见的是高血压、疲乏、潮热和皮疹。3级毒性发生率为2.8%，未报告4级毒性反应（表1）。

研究表明，临床实践应用阿帕他胺治疗nmCRPC和mHSPC患者，均能取得良好的生化缓解和影像学缓解，患者治疗耐受性良好。

图6.mHSPC患者（A）和nmCRPC（B）患者3个月、6个月PSA水平

表1.毒性发生率

本研究描述了与SPARTAN注册试验相比，在美国接受APA治疗的nmCRPC患者的PSA缓解情况和无转移生存期（MFS）。研究回顾性分析了406例nmCRPC患者应用阿帕他胺的临床数据，18个月时持续应用阿帕他胺治疗的患者比例为85%（治疗暂停&>60天）。其中，294例患者可以分析PSA缓解情况，PSA90率在3个月、6个月、12个月时分别为40%、51%、56%，总体PSA90率为58%，SPARTAN研究中总体PSA90率为62%（图7）。此研究中，6个月的MFS率为95%，12个月为90%，18个月为82%，24个月为75%。SPARTAN研究中，分别为96%、86%、81%、71%（图8）。

研究表明真实世界中APA治疗可实现早期、深度PSA缓解，实现PSA90的患者比例与SPARTAN研究一致，真实世界中观察到的MFS也与SPARTAN研究相似。

图7.nmCRPC患者应用阿帕他胺实现PSA50、PSA90、PSA≤0.2ng/ml的应答比例

图8.未发生转移或者死亡的患者比例

SPARTAN研究是一项APA治疗nmCRPC的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，对该研究中APA治疗期间进展为mCRPC并接受首次后续治疗的患者进行事后分析。311例患者被纳入Next Cohort的分析，与SPARTAN研究中的意向分析（ITT）APA组相比，Next Cohort中患者基线PSA值更高，PSA倍增时间（PSADT）≤6个月的比例更高（表2），并且在接受APA治疗期间达到PSA90和PSA≤0.2ng/ml的比例更低（图9）。

表2. SPARTAN ITT组和Next Cohort组基线特征比较

图9. SPARTAN ITT组和Next Cohort组PSA应答比较

Next Cohort组中位MFS为25.8个月，中位OS为52.8个月（表3）。

表3. SPARTAN ITT组和Next Cohort组生存获益比较

Next Cohort组中患者进展到mCRPC阶段，一线选择阿比特龙、多西他赛、恩扎卢胺或者其他方案进行治疗。中位后续无进展生存期（sPFS）和中位后续总生存期（sOS）分别为6.8个月（95% CI，5.8-7.9）和20.0个月(95%CI，17.0-22.6)，与接受阿比特龙治疗相比，后续选择多西他赛、恩扎卢胺或者其他治疗方案，患者的sPFS和sOS没有显著获益（图10）。

图10. mCRPC一线选择后续治疗方案的sPFS和sOS

研究表明，基线PSA更差的高危nmCRPC患者应用APA治疗，疗效应答较差，更容易发生进展，这部分患者的治疗可能是临床实践中亟需解决的。患者进展到mCRPC阶段序贯阿比特龙或者其他治疗方案，疗效无明显差异。

nmCRPC是前列腺癌疾病进展中的一个特殊阶段，其表现为在去势水平下PSA升高，传统影像学无远处转移的证据。2022《CSCO前列腺癌诊疗指南》^[6]将诊断去势抵抗的PSA阈值下调至0.1ng/ml，这可能有助于更早发现非转移去势抵抗阶段，从而及早控制肿瘤发展，有文献指出诊断阈值的下调使1/2的患者提前近10个月获得诊断^[7]。但是随着时间推移，nmCRPC最终会进展为mCRPC，约1/3的患者在2年内发生转移，患者的死亡风险也会由16%增加至56%^[8]。因此，探寻更优的治疗方式，延缓疾病转移至关重要。

随着对前列腺癌异质性的认识加深，对多模式和个性化治疗方法的探索也在逐渐增多。PSMA自研究以来已被标记为前列腺癌成像和治疗的潜在靶点， VISION研究也已证实核素治疗的生存获益价值，本次ASCO-GU大会中公布了¹⁷⁷Lu/¹¹¹In标记的抗PSMA抗体J591联合酮康唑和氢化可的松治疗高危nmCRPC的2期临床研究结果，结果显示靶向放射性核素联合激素治疗，患者PSA显著下降，MFS也得到改善，探索使用PSMA靶向放射性核素治疗nmCRPC研究的开展，丰富了nmCRPC治疗的多样性，未来应做进一步探索。

除了新型治疗方式的探索，此次大会也公布了两项阿帕他胺真实世界研究的结果，为APA在真实世界中治疗mHSPC和nmCRPC患者的疗效和安全性增添强力证据。英国真实世界研究结果表明APA治疗mHSPC患者，3个月、6个月的中位PSA降至0.56ng/ml、0.16ng/ml，APA治疗nmCRPC患者，3个月、6个月的中位PSA降至1.75 ng/ml、1.3 ng/ml。在开始APA治疗的3-9个月内，21.8% mHSPC患者和8.1%nmCRPC患者PSA降至不可测水平（<0.1ng/ml）。美国真实世界研究显示阿帕他胺治疗nmCRPC患者，达到PSA90的比例为58%，SPARTAN研究中为62%，与SPARTAN研究一致。这两项真实世界研究结果也体现了APA联合ADT治疗实现PSA深度速降的优势。而APA治疗进展后选择合理的序贯治疗方案，也是临床中极为关注的一个问题。通过对SPARTAN研究中APA治疗期间进展为mCRPC并接受首次后续治疗的患者进行分析，发现这部分患者尽管基线PSA水平较差，更容易发生进展，但是在接受APA治疗后中位MFS超过2年。同时也对阿帕他胺治疗进展后序贯不同治疗方案的获益情况进行了比较，发现和序贯阿比特龙相比，序贯化疗等作用机制不同的治疗方案，并没有显著获益。这一结果也说明阿帕他胺序贯阿比特龙的治疗策略是合理可行的，也期待未来有更多循证医学证据问世，更好地指导临床。

本文初步总结了ASCO-GU大会中公布的几项nmCRPC阶段的研究进展，真实世界研究为临床实践应用阿帕他胺在内的新型AR抑制剂提供了重要的参考，新的治疗模式也拓宽并激发了学者们对该领域的进一步探索。目前如火如荼开展的临床研究势必会为nmCRPC患者的治疗带来曙光。