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前“腺”病例,荟萃之声|四川省肿瘤医院真实世界研究,阿帕他胺联合治疗兼顾高瘤/低瘤负荷mHSPC

日期: 来源:医学界肿瘤频道收集编辑:医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考

低瘤负荷mHSPC尽早启用NHT获益更佳,高瘤负荷mHSPC实现PSA深度速降,安心“森”活。

在我国,前列腺癌发病率呈现逐年快速上升趋势。据数据统计,2015至2020年,我国前列腺癌新发病例增长60%,是增长最快的瘤种之一[1]。且由于我国男性对前列腺癌的认识和PSA筛查存在不足,大多患者发病时已为中晚期,预后相对较差。转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)是晚期前列腺癌患者获得有效治疗的重要阶段,采用积极的治疗措施能有效延缓疾病进入转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)阶段,改善患者生存。
近年来,mHSPC的治疗取得了很大进展,雄激素受体(AR)抑制剂能够有效降低前列腺癌疾病进展或死亡风险,延长患者总生存期,已成为国内外权威指南一致推荐的mHSPC阶段标准治疗方案。阿帕他胺作为新一代AR抑制剂,在TITAN公布的研究数据中已证实其治疗mHSPC的疗效,为进一步了解其在我国真实世界对mHSPC的使用情况,现本文分析了四川省肿瘤医院真实世界应用经验及其中的2例经典病例,进行相关分享与解读。
纳入人群
四川省肿瘤医院共计84例使用阿帕他胺治疗的前列腺癌患者,99%(83例)为mHSPC;1%(1例)为非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。其中,73%(61例)为高瘤负荷;27%(23例)为低瘤负荷。
研究结果
低瘤负荷mHSPC治疗数据汇总:
  • 在2022年1月-9月期间,共计有16例低瘤负荷mHSPC患者使用雄激素剥夺治疗(ADT)+阿帕他胺进行治疗。
  • 新确诊mHSPC患者治疗1个月后,可实现100%患者达到降幅PSA>90%。
  • 既往使用ADT+比卡鲁胺的患者,更换ADT+阿帕他胺后,均能有更大的PSA降幅获益,部分使用比卡鲁胺治疗后PSA未获得满意控制,更换ADT+阿帕他胺后,PSA均能在1-2个月下降至<0.09ng/ml。
  • 6例患者治疗半年后复查骨扫描,发现转移灶缩小,后续患者影像学改变仍在密切随访中。
▶ 高瘤负荷mHSPC治疗数据汇总:
  • 2022年1月-9月期间,有40例高瘤负荷mHSPC患者使用ADT+阿帕他胺进行治疗,随访到PSA>1000ng/ml的患者共10例,并对其数据进行分析。
  • 新确诊mHSPC患者治疗1个月后,可实现100%患者达到降幅97%及以上,
    实现PSA深度速降。
  • 1例高瘤负荷患者治疗半年后复查骨扫描,发现转移灶的缩小,影像学复查显示原4处骨转移病灶有2处消失。后续患者影像学改变仍在密切随访中。

高瘤负荷mHSPC经典个例

■ 基本情况
  • 男性患者,57岁。
  • 因“发现左颈部肿块1周余”于2022年9月19日入院。
  • 既往史:心律不齐;高血压。
  • 家族史:无特殊。
  • 实验室检查:PSA:2670ng/ml。
病史介绍
2022年9月25日,患者查PET-CT提示:前列腺右后侧较对侧稍饱满,结节样代谢增高,考虑肿瘤所致,前列腺癌可能;左中下颈部及左锁骨上区,右侧髂总血管旁,右侧腹股沟区多发增大淋巴结,代谢增高,倾向肿瘤转移;余双侧腹股沟区数个小淋巴结,代谢稍增高;全身多处骨质密度不均增高并多发结节及斑片影,不均代谢增高,骨转移可能。
患者在局麻下行超声引导下经会阴前列腺穿刺活检术。病理提示:前列腺滤泡腺癌(Gleason评分:4+5=9分)。免疫组化:Ckpan(AE1/AE3)(+)、CK-H(HMW)(-)、P63(-)、AMACR(P504S)(+)、PSA(+)、NKX3.1(+)、ERG(-)、CgA3(-)、CD56(-)、Syn(灶区+)、Ki67(+,约20%)、INSM1(-),提示部分癌细胞伴神经内分泌指标表达。
疾病诊断
  • mHSPC,高瘤负荷(Gleason评分:4+5=9分),分期:cT3N1M1b,Ⅳ期。
治疗方案及疗效评估
  • 2022年9月30日,患者开始行阿帕他胺(240mg,QD)+地加瑞克治疗。
  • 2022年10月27日,患者自诉症状明显减轻,查PSA快速降低至13.7ng/ml,用药1个月PSA下降幅度99%,睾酮0.23ng/ml。
  • 2022年11月24日,患者一般情况良好,无明显不良反应,PSA降低至0.52ng/ml。
  • 2022年12月22日,PSA降低至0.13ng/ml,睾酮0.48ng/ml。
  • 2023年2月14日,PSA降低至<0.09ng/ml,睾酮0.46ng/ml。
  • 患者目前仍在接受行阿帕他胺+地加瑞克治疗,后续拟行影像学复查。

图1 患者PSA变化曲线图

低瘤负荷mHSPC经典个例

基本情况
  • 男性患者,71岁。
  • 2022年2月25日,患者因“排尿困难半年”于外院就诊。
  • 既往史:高血压1级,高脂血症。
  • 家族史:无特殊。
  • 影像学提示:直肠系膜筋膜内、膀胱前壁前方、双侧髂血管及生殖静脉旁显示多个小淋巴结。
  • 实验室检查:CA199:83.79u/ml。外院PSA不详。
  • 直肠指诊:前列腺大小约4cm*5cm,质韧,中央沟消失,欠光滑,扪及可疑包块及结节,无触痛,指套无血染。
病史介绍
2022年3月7日,骨扫描提示:右侧约第6-7前肋可见代谢性增高灶,全身其余骨骼未见明显代谢异常征象。
患者行局麻下行超声引导下经会阴前列腺穿刺活检术。病理提示:考虑前列腺腺泡型腺癌(Gleason评分:4+4=8分),可见神经侵犯。
疾病诊断
  • mHSPC,低瘤负荷(Gleason评分:4+4=8分),分期:cT4N1M1b,Ⅳ期。
治疗方案及疗效评估
  • 2022年3月28日,患者开始口服阿帕他胺(240mg,QD)+亮丙瑞林维持药物去势治疗。
  • 2022年4月26日,患者自诉症状明显减轻,PSA快速降低至1.27ng/ml,睾酮20.26ng/dl。
  • 2022年6月24日,PSA降低至0.06ng/ml。
  • 2022年7月28日,PSA降低至0.03ng/ml,睾酮14.6ng/d。
  • 2022年11月1日,PSA:0.09ng/ml,超声检查提示:前列腺增大(大小约4.4cm*4.4cm*3.5cm)、形态不规则,实质回声不均质,向膀胱腔突出,突出部分大小约2.6cm*2.4cm,边界较清,形态欠规则。彩色多普勒血流显像:内未见明显血流信号。骨扫描未见转移灶。无不良反应安全性良好。

图2 患者PSA变化曲线图

病例分析

上述两个病例均为mHSPC患者,第1例患者为高瘤负荷mHSPC伴全身多发转移,初始PSA:2670ng/ml。治疗1个月后,PSA下降至13.7ng/ml,降幅为99.5%,达到深度速降,后续随访PSA继续下降至<0.09ng/ml,目前仍在继续随访中。第2例患者为低瘤负荷mHSPC伴随骨转移,在治疗1个月后,患者自诉症状明显减轻,PSA:1.27ng/ml,后续复查PSA长期维持极低水平,治疗7个月后复查,骨扫描提示无骨转移灶。从上述两例患者的治疗过程及随访结果来看,无论是低瘤负荷还是高瘤负荷的mHSPC,在应用ADT+阿帕他胺治疗后均实现PSA深度速降,并长期维持于极低的水平,疾病得到有效控制,治疗过程中整体安全性良好,为患者长期生存奠定了良好基础。此外,针对患有寡转移性前列腺癌(OMPC)的患者,相信在新型AR抑制剂代表“阿帕他胺”的加持下,辅以原发灶减瘤性治疗或转移灶的转移导向治疗(MDT)的综合治疗模式将进一步改善及优化患者的治疗效果。期待后续ADT+阿帕他胺治疗方案能为患者带来更持久的生存获益。
★ 专家点评一

王志平 教授 

兰州大学第二医院泌尿外科国家重点临床专科主任

主任医师,博士、教授,博士研究生导师、享受国务院特殊津贴专家、国家卫生部有突出贡献的中青年专家。
兰州大学泌尿外科研究所所长和甘肃省泌尿系疾病临床医学中心主任。
担任中国泌尿外科医师学会肿瘤学组副组长、中国医师协会男科与性医学专业委员会常委、亚洲男科学会常委、中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会常委、中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤学会委员、中华男科学会委员、国家自然科学基金项目评审专家、中华男科学杂志编委。
1998年获吴阶平泌尿外科医学奖。
曾承担主持国家863、国家科技支撑计划项目、国家自然科学基金项目十余项。
发表学术论文500余篇,SCI收录刊物150余篇,获省部级一等奖2项,二等奖6项。
获得国家专利20余项。

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四川省肿瘤医院所带来的阿帕他胺真实世界治疗数据汇总,随访到PSA>1000ng/ml的高瘤负荷mHSPC患者10例,所有新诊断患者接受阿帕他胺联合治疗1个月后PSA降幅均达到97%及以上,实现了PSA深度速降。对低瘤负荷mHSPC患者随访中,所有新诊断患者在接受阿帕他胺联合治疗后均能实现PSA降幅>90%,且可带给患者影像学的改善。该真实世界的经典病例及数据汇总分析,进一步为临床医生实际用药选择提供更多数据参考。但由于本研究病例数和随访时间较为局限,还有待继续完善随访数据以证实阿帕他胺疗效的确证性。

在TITAN研究中[2],阿帕他胺+ADT治疗达到PSA下降至≤0.2ng/ml的中位时间<2个月,下降至最低值的中位时间为5.6个月,提示阿帕他胺可以更快、更深地降低PSA。有研究指出PSA下降深度越深、PSA值越低,特别是PSA低于0.2μg/L,患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)越长,生存预后更佳[3]。上述真实世界中的两例患者具有深度的、快速的PSA下降,获得了令人满意的治疗效果,用药过程中安全性良好,后续还可能获得更长久的生存获益。目前阿帕他胺也已被国际和国内指南推荐为mHSPC一线治疗标准方案,后续期待阿帕他胺能够造福更多前列腺癌患者,为其带来长久的生存获益。

★ 专家点评二

廖洪 教授 

四川省肿瘤医院副院长 泌尿外科学科带头人

主任医师,研究员,硕士生导师
四川省卫生健康委员会学术技术带头人
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会委员
四川省老年医学会泌尿专委会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会副主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会肿瘤学组副组长
《JCO-泌尿男生殖系肿瘤专刊》杂志编委
中组部/教育部/科技部/中科院“西部之光”北京协和医院访问学者,曾参加欧洲泌尿外科大师班和美国霍普金斯医学院“中国泌尿外科领军人才培训项目”学习深造

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研究数据统计,2014年美国前列腺癌5年生存率可达98%,日本可达93%,而我国5年生存率不及70%,远低于西方及亚洲发达国家[4-5]。对于提高我国前列腺癌5年生存率,一方面需要提高早筛早诊早治的“三早”意识,另一方面则需优化我国前列腺癌诊疗策略。前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病,传统内分泌治疗的长期临床结局不令人满意,而新型内分泌治疗药物的出现改变了mHSPC的治疗格局。在我国超过半数以上的患者在首诊时就被诊断为mHSPC,在mHSPC阶段采用更为积极有效的治疗手段,延缓患者进入mCRPC阶段的时间,也将很大程度改善患者的OS。

2022版EAU指南明确建议mHSPC阶段,应尽早启用新型内分泌治疗。阿帕他胺作为新型内分泌治疗的代表药物,根据TITAN研究的最终分析[2]显示,相比接受单纯ADT,阿帕他胺+ADT治疗可以快速、深度、持久降低PSA,显著延长mHSPC患者的OS。经过4年的随访,针对所有类型的mHSPC患者,阿帕他胺治疗组显著降低48%的死亡风险(HR=0.52,95%CI,0.42-0.64,p<0.0001)。在低瘤负荷mHSPC患者中,阿帕他胺治疗方案显著降低66%的死亡风险。无论是高瘤负荷还是低瘤负荷,均能从阿帕他胺联合ADT治疗中显著获益,且低瘤负荷患者生存获益更加明显,进一步提示尽早启用新型内分泌治疗的意义。上述真实世界研究中两例经典病例的随访结果,与TITAN研究结果相一致,也是阿帕他胺在真实世界优异疗效的映射。

★ 专家简介

李曾 教授

四川省肿瘤医院泌尿外科

副主任医师,医学硕士,硕士研究生导师

四川省老年医学学会泌尿外科专委会常委兼秘书

四川天府新区医学会泌尿外科专委会常委

成都医学会泌尿外科分会晚期前列腺癌学组委员

毕业于重庆医科大学,先后在北京大学第三医院、天津医科大学肿瘤医院研修,长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床和研究工作(主攻前列腺癌方向),擅长泌尿男生殖系统各大常见肿瘤的诊治。

已在国内外发表学术论文20多篇,参与编写大型医学书籍<实用泌尿外科和男科学>,获得实用新型专利1项,担任Cancer杂志(中文版)编委。

先后参与国家自然科学基金等各级科研课题,目前主持四川省科技厅重点研发计划课题1项,参与省级科研课题4项。

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