撰文 | Qi

#肿瘤#

致癌突变和缺氧被认为是协调肿瘤代谢重编程的主要驱动因素，肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞之间的代谢串扰已成为通过促进T细胞功能障碍和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的建立来逃避肿瘤免疫的关键过程。IFNγ一方面可在免疫监视期间驱动肿瘤细胞衰老并阻断增殖，这是肿瘤免疫监视的核心步骤，然而也伴随着被称为适应性免疫抗性的“阴暗面”，例如刺激上皮-间质转化和肿瘤细胞中PD-L1上调【1-3】。这些研究强调了IFNγ在塑造肿瘤细胞免疫逃逸能力方面的重要性，但肿瘤细胞中代谢重编程是否可以针对IFNγ和免疫编辑进行调整，目前仍不清楚。

近日，来自瑞士洛桑大学的Ping-Chih Ho团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为 Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion 的文章，他们报告了肿瘤发生中T细胞介导的免疫监视可以引起肿瘤细胞中的c-Myc上调和代谢重编程，这种肿瘤-免疫相互作用由非常规IFNγ-STAT3信号调控进而支持肿瘤免疫逃逸。这项工作揭示了肿瘤和肿瘤浸润性T细胞之间发生的代谢串扰是免疫编辑的结果，肿瘤细胞可以调整其代谢偏好以响应宿主抗肿瘤免疫施加的生存压力。

为了研究免疫监视是否会影响肿瘤细胞的代谢偏好，作者将黑色素瘤小鼠模型（Braf/Pten，简称WT小鼠）与Rag1-/-小鼠杂交以获得适应性免疫缺陷小鼠（无法发育成熟的T/B细胞）（简称KO小鼠），后者表现出更高的耗氧率与细胞外酸化率（OCR/ECAR）比率。对WT小鼠应用基于抗体的T细胞耗竭后，肿瘤内乳酸水平降低了50%，提示T细胞介导的免疫编辑会影响肿瘤的代谢特征。随后，通过比较T细胞恢复组（停止使用抗体）和抗体持续耗竭组的黑色素瘤发现，T细胞恢复组显示肿瘤生长动力学和负荷降低，且肿瘤核心中PD-1低表达的CD8+ TIL强烈增加，伴随更高水平的IFN-γ，说明TME 免疫抑制作用较小。这些数据说明在早期肿瘤发生过程中，在没有T细胞的情况下形成的黑色素瘤显示出不能支持其解除T细胞介导的抗肿瘤反应能力的代谢特征。

全外显子测序显示WT和KO细胞在基因组组成和SNP方面表现出高度相似性，但在转录组方面表现出显著差异，即与IFNγ反应和cMyc靶基因相关的基因表达在WT细胞中高度富集。那么两种细胞的代谢差异是否是由IFNγ和cMyc引起的呢？于是作者用IFNγ处理细胞，可明显降低KO细胞中的OCR/ECAR比率，用shRNA敲低细胞中的cMyc后，KO细胞在响应急性 IFNγ处理时仍能维持OCR/ECAR比率，提示IFNγ 以依赖于 cMyc 的方式协调代谢重编程。需要注意的是，此前有报道指出IFNγ可以选择性地激活 STAT3（一个支持肿瘤侵袭和免疫逃避的分子中枢）【4】，且WT细胞中黑色素瘤细胞表现出更多具有STAT3结合基序的染色质可及区域，于是作者检测了IFNγ处理是否以STAT3依赖性方式刺激cMyc表达，结果显示IFNγ未能在 STAT3 基因消融的 KO 细胞中刺激 cMyc上调，因此证实了上述想法。

为了确认支持肿瘤免疫逃逸的关键代谢酶，作者进行了涵盖2078种代谢酶的CRISPR筛选，将表达Cas9的YUMM1.7黑素瘤细胞系经gRNAs转导后移植到WT小鼠和免疫缺陷的Rag1-/-小鼠体内。作者重点关注两个基因FASN和Slc23a2，它们与黑色素瘤患者的IFNγ mRNA水平呈负相关，且与CD8+ TIL 浸润不良相关。与表达对照 gRNA的YUMM1.7黑色素瘤细胞相比，FASN和Slc23a2的缺失阻碍了免疫活性WT小鼠的肿瘤生长，但却在Rag1-/-小鼠中出现更高的肿瘤生长速率。作者还发现来自Fasn缺陷和Slc23a2缺陷黑色素瘤的CD8+ TIL能够产生IFN-γ和TNF-α，表明黑色素瘤细胞中Fasn和Slc23a2的缺失可能削弱它们限制CD8+ T淋巴细胞浸润和驱动T细胞功能障碍的能力。

总之，这项研究描述了肿瘤-免疫相互作用的新维度，即T细胞产生的IFNγ可通过指导肿瘤细胞中的代谢重编程以支持肿瘤免疫逃避。值得注意的是，NK细胞等也可分泌IFNγ并参与免疫监视，因而由其他免疫细胞引发的免疫监视也可能根据哪些免疫细胞类型是TME中免疫压力的主要提供者来定制肿瘤细胞的代谢偏好，对这些问题的研究将为阐明TME进化和代谢靶向方法的发展提供重要信息。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.003

参考文献

1. Castro, F., Cardoso, A.P., Gonc¸ alves, R.M., Serre, K., and Oliveira, M.J.(2018). Interferon-gamma at the crossroads of tumor immune surveillance or evasion. Front. Immunol. 9, 847. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2018.00847.

2. Braumuller, H., Wieder, T., Brenner, E., Aßmann, S., Hahn, M., Alkhaled, € M., Schilbach, K., Essmann, F., Kneilling, M., Griessinger, C., et al. (2013). T-helper-1-cell cytokines drive cancer into senescence. Nature 494, 361–365. https://doi.org/10.1038/nature11824.

3. Jorgovanovic, D., Song, M., Wang, L., and Zhang, Y. (2020). Roles of IFNgamma in tumor progression and regression: a review. Biomark. Res. 8, 49. https://doi.org/10.1186/s40364-020-00228-x.

4. Jones, L.M., Broz, M.L., Ranger, J.J., Ozcelik, J., Ahn, R., Zuo, D., UrsiniSiegel, J., Hallett, M.T., Krummel, M., and Muller, W.J. (2016). STAT3 establishes an immunosuppressive microenvironment during the early stages of breast carcinogenesis to promote tumor growth and metastasis. Cancer Res. 76, 1416–1428. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-2770.

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