近年来，随着精准医疗的不断进步，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗迎来了突飞猛进的发展。越来越多靶点与靶向药物的相继研发并不断取得突破，为这类患者带来了长生存的新曙光。

2022年，肺癌靶向治疗已经进入了“精益求精”的时代，靶向药物的研究与应用范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大，“少见”及“罕见”靶点治疗方案不断涌现，诸多最新研究进展公布，且新型药物进入中国，落地临床使用，也为更多中国患者带来了生存延长的新希望。值此岁末年初之际，“医学界”诚邀吉林省肿瘤医院程颖教授盘点肺癌少见靶点领域的重磅研究进展及其对临床实践的影响，以期为临床治疗提供借鉴。

恩曲替尼是一款靶向ROS1和NTRK的强效选择性抑制剂，作为一种弱渗透性糖蛋白（P-gp）底物，其能够穿过血脑屏障并维持颅内浓度，具有较好的CNS活性。凭借着较好的疗效和安全性，2022年恩曲替尼在国内获批用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者和NTRK融合基因阳性实体瘤，为患者带来了更加丰富的治疗选择。

1.恩曲替尼全身及颅内疗效优异，为ROS1阳性NSCLC患者保驾护航

ROS1基因的主要变异类型为重排/融合，在中国NSCLC患者中发生率为2%~3%^[1]。高达40%的ROS1阳性NSCLC患者在确诊时存在中枢神经系统（CNS）转移^[2-5]，且伴CNS转移的肺癌患者的预后往往较差，然而以往国内仅克唑替尼一种药物获批，并且其颅内疗效有限，ROS1阳性患者的治疗需求远远未被满足。

随着恩曲替尼获批用于治疗ROS1阳性NSCLC，为此类患者带来了更加高效入脑的ROS1-TKI。2022年世界肺癌大会（WCLC）上更新的ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2合并分析结果^[6]显示，在ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼一线治疗的总体客观缓解率（ORR）为68.7%，中位缓解持续时间（DOR）为35.6个月，中位无进展生存期（PFS）为17.7个月，中位总生存期（OS）为47.7个月，为ROS1患者走向长生存带来了新的曙光。恩曲替尼也是目前获批的ROS1靶向治疗中唯一展现出强大的颅内病灶预防和治疗效果的新一代药物。基线无脑转移患者经恩曲替尼治疗12个月后，99%无颅内转移；在基线存在可测量CNS转移的患者中，颅内客观缓解率（IC-ORR）达80.0%^[7]。而且，恩曲替尼治疗的安全性良好，大部分不良事件为1-2级^[6,7]。

此外，2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）公布了该合并分析的中国人群最新数据，验证了恩曲替尼在中国人群中与全球人群一致的治疗获益。研究结果^[8]显示，在38例ROS1融合阳性NSCLC中国患者中，恩曲替尼治疗的ORR为65.8%，中位DoR为18.4个月，中位PFS为21.1个月，中位OS尚未成熟。恩曲替尼在中国患者中也显示出了优秀的脑保护作用。在基线伴和不伴CNS转移的患者中，恩曲替尼治疗的ORR相似，分别为58.3%和69.2%。而且，药物安全可耐受。

恩曲替尼中国亚组数据的公布，进一步丰富了恩曲替尼用于治疗中国ROS1阳性NSCLC患者的循证医学证据，夯实了其在中国患者中的治疗获益，不仅具有深度且持久的全身疗效，并且颅内疗效显著，打破了以往CNS转移预防和治疗的困境，为中国ROS1阳性NSCLC患者提供了更优的治疗选择。

2.不限瘤种，恩曲替尼推动中国NTRK阳性实体瘤治疗进入新篇章

NTRK融合是泛肿瘤的驱动突变，在肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中都可以检测到，其在NSCLC中发生率较低，只有不到1%^[1]。然而，由于我国肺癌患者基数庞大，因此患病人数仍不容小觑。

在NTRK融合阳性实体瘤中国患者中，恩曲替尼同样表现出优异的颅内和颅外疗效。2022年ESMO ASIA年会首次公布了NTRK罕见靶点的中国亚组数据[8]。在21例中国NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼治疗的ORR为81.0%，中位PFS为30.3个月，中位DoR及中位OS尚不成熟。其中，基线不伴CNS转移患者的ORR为76.5%；基线伴CNS转移患者的ORR为100%，并且所有BICR评估的基线脑转移患者均达到颅内完全缓解，体现了恩曲替尼中国基线伴脑转移患者中超强的颅内疗效。此外，研究期间未发现新的安全性信号，恩曲替尼治疗在中国人群的安全谱与全球人群一致，大部分不良事件为1-2级，安全性可控。为恩曲替尼用于中国NTRK融合阳性实体瘤患者提供了有力的证据。

由此可见，在中国ROS1阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼均具有和全球人群一致的治疗获益。无论基线是否有CNS转移，恩曲替尼在中国人群中都展现出了良好的疗效，延长患者生存，并预防或延缓CNS转移的发生，改善患者预后，总体安全性良好。恩曲替尼的上市，为临床上此类患者的治疗增添了新的抗癌利器，期待未来造福更多中国患者。

KRAS是人类实体瘤中最早发现且最常见的致癌基因之一。在中国NSCLC患者中，KRAS突变的发生率为12.1%，其中G12C突变率最高，占29.6%^[9]。长期以来，KRAS被认为是“不可成药”靶点。2021年，随着首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib在美国获批上市，打破了这一“魔咒”。此外，2022年12月，Adagrasib获得美国FDA加速批准用于治疗至少接受过一种全身疗法的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者，成为全球第二款上市的KRAS G12C抑制剂。并且，针对Sotorasib和Adagrasib的联合治疗方案正在探索中，值得期待。

GDC-6036是一种口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂，能不可逆地将KRAS G12C锁定在非活性状态，以关闭其致癌信号传导。临床前研究发现，与Sotorasib和Adagrasib相比，GDC-6036在体外的效力和选择性更强^[10]。

2022年WCLC公布了GDC-6036单药治疗KRAS G12C突变NSCLC的IA期剂量递增/扩展研究（NCT04449874）结果^[11]。研究共纳入59例至少接受过一种治疗（或不适合标准治疗）的KRAS G12C突变NSCLC患者，57例疗效可评估。结果显示，GDC-6036治疗的未经确认ORR为53%，经确认ORR为46%。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为恶心、呕吐及腹泻，且多为1级，总体上患者可通过支持治疗或剂量调整管理不良事件。药代动力学分析表明，GDC-6036一天一次（QD）给药的半衰期与GDC-6036单次给药（50-400mg）一致，平均半衰期为13-17小时。剂量扩展中使用GDC-6036（400mg QD）治疗的患者预计可达到非临床研究中最大靶向共价结合的暴露量。该研究结果表明，GDC-6036单药治疗KRAS G12C突变NSCLC具有令人鼓舞的临床活性，且安全性尚可接受。

当前，多款靶向KRAS的新药研究正在如火如荼地开展，已然呈现出百家争鸣的局面。而GDC-6036已经在临床前研究和IA期研究中展现出了优异的抗肿瘤活性和良好的安全性，有望成为KRAS G12C靶向治疗的“后起之秀”，为KRAS G12C突变NSCLC以及其他实体瘤患者带来更加高效安全的优选方案。

2022年，除了上述靶点之外，EGFR ex20ins、MET等诸多肺癌少见靶点都有最新研究进展公布，可谓是“百花齐放、进展不断、未来可期”。

1.EGFR ex20ins

针对EGFR ex20ins突变NSCLC，靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物Amivantamab，基于Ⅰ期CHRYSALIS研究结果，已经在美国获批上市。2022年，多项关于Amivantamab用于脑转移等亚组人群的研究以及真实世界研究数据公布，进一步验证了其疗效和安全性^[12,13]。

莫博赛替尼是一款针对EGFR/HER2靶点的小分子TKI药物。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的一项I/II期研究结果显示，莫博赛替尼用于含铂化疗后的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，ORR为28%，DCR为78%，中位DoR为15.8个，中位PFS为7.3个月，中位OS为20.2个月^[14]。2023年1月，该药在国内获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为国内首款用于EGFR ex20ins突变NSCLC的疗法。

另外，舒沃替尼、CLN-081等TKI类药物也在EGFR ex20ins患者中展现了一定的抗肿瘤活性。2022年ESMO大会上公布的WU-KONG6研究初步结果显示，舒沃替尼治疗含铂化疗失败的EGFR exon20ins突变晚期NSCLC，总体人群ORR为59.8%，基线脑转移患者ORR为48.4%^[15]。根据2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了CLN-081-001Ⅰ/Ⅱa期研究的最新数据，CLN-081用于经治EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的总体人群ORR为38.4%，中位PFS为10个月^[16]。

2.MET

MET异常在NSCLC中的主要表现形式包括MET14号外显子（METex14）跳跃突变、MET扩增、MET过表达等，近年来已成为肺癌领域的研究热点，特别是METex14跳跃突变，当前已经有多款药物获批适应证。

其中赛沃替尼是目前我国唯一获批的高选择性MET-TKI。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）更新的II期研究结果显示，赛沃替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC的中位起效时间（TTR）为1.4个月，ORR为49.2%，DCR为93.4%，中位PFS为6.9个月，中位OS为12.5个月，且肺肉瘤样癌（PSC）、经治、脑转移等亚组人群均获得显著的生存获益^[17]。

Capmatinib和Tepotinib已经在多个国家获批用于治疗METex14跳跃突变NSCLC。2022年ESMO ASIA大会公布了GEOMETRY-C研究中Capmatinib用于初治中国人群的数据，BIRC和研究者评估的ORR分别为53.3%和60%，均为PR；在4例基线脑转移患者中，总体颅内缓解率为50%，颅内DCR为100%^[18]。此外，该大会上还公布了VISION研究亚洲患者数据，Tepotinib治疗的总体ORR为57.5%，DCR为80.2%，中位DoR为18.5个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为23.7个月^[19]。由此可见，对于亚洲METex14跳跃突变NSCLC患者，Capmatinib和Tepotinib同样具有持久的疗效和显著的生存获益。

针对MET扩增/过表达，当前也有多项研究进行了相关探索，尤其是EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达，诸如INSIGHT 2研究和SAVANNAH研究已经初步证实了EGFR-TKI+MET-TKI双靶治疗的获益^[20,21]。未来也期待随着更多研究结果的公布，进一步明确治疗此类患者的治疗阈值，夯实治疗获益。

3.其他少见靶点

针对RET、HER2、BRAF V600等少见靶点，当前也已经有针对性药物获批上市，并且大量新的研究正在开展中。其中，普拉提尼和塞普替尼在国内已获批用于RET融合突变NSCLC，达拉非尼+曲美替尼组合疗法已在国内获批用于治疗BRAF V600突变阳性NSCLC；HER2突变NSCLC也迎来首款药物-抗体偶联药物（ADC）DS-8021已经在美国获批适应证。

近年来，NSCLC少见靶点已成为肺癌领域的热点，多种靶向药物不断研发，并取得了令人振奋的疗效，为延长患者生存带来了新曙光。恩曲替尼中国亚组数据展现出优异的全身疗效和显著的颅内疗效，且总体安全性可控，为ROS1/NTRK阳性NSCLC带来了更加高效入脑的治疗选择；以往难治的KRAS靶点也不断取得突破，GDC-6036等多种新药崭露头角，有望成为临床治疗新方案；同时EGFR ex20ins、MET等少见靶点新药不断更新，相继进入临床使用。

然而，当前NSCLC少见靶点治疗仍存在诸多问题和挑战，包括不同靶向药物排兵布阵、疗效预测因素、优势人群细分、耐药机制、新辅助/辅助治疗价值等，都有待进一步解决。比如说，在ROS1/NTRK靶向治疗中，恩曲替尼等新一代药物的耐药机制尚未阐明，耐药后应对策略仍需探索；在KRAS领域，当前KRAS G12C靶向治疗进展主要体现在后线治疗，一线选择仍有限，同时G12D等其他亚型治疗尚未迎来新药。期待未来随着更多研究结果的公布，使NSCLC精准治疗不断迈上新台阶，更加“精益求精”。同时也希望更多新型靶向药物成功研发上市，增加临床治疗选择和可及性，让患者活得长更活得好，助力“健康中国2030”目标的早日实现。