肺癌一直是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重影响着人们的生命安全和生活质量。近些年来，随着基因检测技术的发展和普及，可成药的罕见靶点越来越多，靶向治疗为罕见靶点突变患者带来了高效低毒的治疗新选择。间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变因发生率低被称为“钻石突变”，目前多款ALK-酪氨酸淋巴瘤激酶（TKI）已经于国内获批上市，为中国患者带来显著生存获益。

近日，在抗肿瘤活性、穿透血脑屏障等方面均有明显优势的三代ALK-TKI洛拉替尼被纳入医保，药物可及性大大提高，患者迎来了更多生存希望。为了了解洛拉替尼医保落地后在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用前景，医学界特邀首都医科大学附属北京胸科医院张同梅教授就此分享个人学术见解及用药感悟。

张同梅教授首先介绍了ALK阳性晚期NSCLC诊疗现状：“ALK阳性晚期NSCLC存在于大约5%的NSCLC病例中^[1]，但由于中国人群基数大，其数量仍然不容忽视。目前，ALK-TKI已有三代，患者在治疗的选择上丰富多样，且在真实世界研究中，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期可达7年以上^[2]，这一部分患者已进入‘慢病化’时代。”

尽管ALK-TKI已展现出如此优异的疗效，但临床上ALK阳性晚期NSCLC患者仍有未尽需求。张同梅教授指出：“近年来，ALK阳性晚期NSCLC的生命赛道好药不断。先是克唑替尼的成功研发，为后续晚期NSCLC的靶向治疗药物研发提供了很好的思路，随后，二代ALK-TKI在短期内陆续获批上市，为患者屡次刷新生存期。然而，ALK-TKI不可避免会出现耐药，其中脑部是肺癌患者常见的转移部位，严重影响了患者的预后。临床实践中，为患者选择能延缓耐药、有效治疗脑转移的药物是目前面临的极具挑战性的问题。”

三代ALK-TKI洛拉替尼的研发为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择，一项全球性的Ⅲ期临床研究CROWN探索了洛拉替尼和克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性，2022年美国癌症研究协会（AACR）大会上公布了该研究的3年随访结果^[3]。

张同梅教授针对上述研究中的重点数据进行了详细解读：“在CROWN研究更新的3年随访数据中，洛拉替尼的表现让人印象深刻。随访36.7个月时，由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）尚未达到，且PFS曲线平缓，未见下行趋势，克唑替尼组中位PFS为9.3个月，HR值低至0.27，令人惊艳。另外，两组的3年PFS率分别为63.5%和18.9%，洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效持续显著优于克唑替尼，且有望实现ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的新突破。”

图1. CROWN研究中洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS数据

“CROWN研究中同样让人印象深刻的还有洛拉替尼对于颅内的治疗疗效。在基线伴脑转移的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为NR vs 7.2个月，HR值更低至0.21，且洛拉替尼组的颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%，与克唑替尼相比，洛拉替尼治疗脑转移的疗效显著提升。不仅如此，在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼的护脑能力同样出众。CROWN研究随访3年时，112例基线无脑转移的患者中，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99.1%，洛拉替尼为无脑转移患者有效延缓脑转移的发生时间。”张同梅教授补充分析道。

图2. 洛拉替尼组和克唑替尼组基线无脑转移患者的无颅内进展生存率

在基线伴脑转移的肿瘤患者中，颅内CR率是一项重要指标，提高CR率可显著改善整体患者的生活质量和预后。CROWN研究洛拉替尼在脑转移亚组中较高的颅内CR率体现了洛拉替尼对于ALK阳性晚期NSCLC颅内病灶的深度控制能力，或将为临床上的这部分患者提供有效的治疗新选择。

在安全性方面，洛拉替尼带来的不良反应可控可管理。张同梅教授结合用药经验进行了相关分享：“洛拉替尼在国内获批上市的时间相对较短，但从目前的临床研究数据中可观察到，洛拉替尼服用方便，且安全性良好。CROWN研究的3年随访数据中未发现新的安全性信号，且洛拉替尼的中枢神经系统（CNS）相关不良事件绝大部分为1-2级，可通过药物减量或暂停用药得到有效控制，有利于肺癌慢病化的长期用药管理。”

张同梅教授非常认可洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效：“洛拉替尼是目前唯一的三代ALK-TKI，在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中有诸多优势，有望改变其治疗格局。随着CROWN研究后续生存数据的随访更新，希望洛拉替尼能成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物，为更多患者带来生存获益。”

2022年4月，洛拉替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC适应症于国内获批，2023年1月洛拉替尼就进入了新版国家医保药品目录，加速药物可及。

张同梅教授对此表示：“洛拉替尼的上市为ALK阳性晚期NSCLC患者，尤其是脑转移患者提供了非常重要的治疗手段。洛拉替尼此次进入国家医保药品目录，对于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者来说，是一个非常利好的消息，将进一步减轻患者的经济负担。中国ALK患者或迎来一个兼顾疗效、安全性和可及性的更优方案选择，惠及更多患者实现长生存，全方位助力ALK阳性晚期NSCLC实现‘慢病化’管理。”