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克隆性造血细胞基因突变 （Clonal Hematopoiesis，CH）是一种在正常衰老过程中产生的现象。这种现象在癌症患者的治疗后会加速发展。它会导致造血细胞的异常及细胞生理和分子水平的老化。为了研究在儿童癌症愈后CH的演化，圣裘德儿童研究医院的张尽晖（Jinghui Zhang）教授领导的科学团队对该院儿童癌症愈后终身追踪随访的幸存者队列（SJLIFE）进行了深度基因测序及数据分析。

该研究成果近期以Dynamics of age- versus therapy-related clonal hematopoiesis in long-term survivors of pediatric cancer为题在Cancer Discover发表，揭示癌症化疗常用的烷化剂、辐射和博来霉素会加速CH 在幸存者队列中的比例。研究作者表示，这些数据支持有必要对儿童癌症愈后幸存者的造血细胞进行长期纵向监测，来评估CH克隆对成年继发性肿瘤及其他疾病的影响，增进幸存者风险分层的精致性。

研究方法

研究人员用外周血样本对39 个克隆性造血相关基因进行深度测序，用以比较CH在SJLIFE 的 2,860 名幸存者与324 名无儿童癌症病史对照组的比率。幸存者的随访时间延续了 5.1 至 51.1 年（中位随访时间 23.5 年），样本采集时的年龄为 6.0 至 66.4 岁（中位年龄 = 31.6 岁），略低于对照组（18.3 至 70.2 岁，中位年龄 = 34.6 岁）。

幸存者队列的儿童癌症包括白血病 (35%)、淋巴瘤 (19%)、中枢神经系统 (CNS) 肿瘤 (11%) 和非 CNS 实体瘤 (35%)。深度测序的灵敏度能够测出占样本频率0.1% 以上的基因突变克隆。研究人员还比较了正常衰老引起与癌症治疗诱发的CH在 突变频率、突变位点和克隆扩张的变化。

结果

研究人员发现 (图1A)，幸存者的CH发生率为15.0% 的（95% 置信区间 [CI] = 13.7%–16.3%），几乎是对照组的两倍（8.6%， 95% CI = 5.6%–11.7%）。这个增值与烷化剂、放疗和博来霉素治疗与有着显著关系并在以下几类癌症类型中更加显著：霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、生殖细胞肿瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。

研究人员还发现了基因突变位点的差异。最突出的是STAT3，该基因之前未被发现与癌症治疗诱发的CH有关。癌症治疗诱发的STAT3 的突变率为17.9%，大大高于衰老引起的 6.25%突变率，这一基因突变跟显著集中在霍奇金淋巴瘤幸存者中（图1B）。

研究作者随后对携带常见 STAT3 突变的病人样本进行了单细胞全基因组测序，发现该突变主要集中在外周血样本中分离出的 T 细胞。他们的分析进一步揭示了基因突变图谱与 COSMIC [癌症体细胞突变目录]记载的 SBS25 非常匹配，而SBS25突变与霍奇金淋巴瘤丙卡巴肼治疗有关 (图1C）。

临床意义

研究人员强调了继续跟踪这些患者的重要性，以便更好地了解具有CH相关基因突变的细胞如何随着患者年龄的增长而变化。

“我们需要纵向跟踪这些患者，以便了解这些克隆和它们随着时间推移所发生的进化演变和扩增在临床治疗上的意义，”论文共同高级作者 Leslie L. Robison 博士，圣裘德儿童研究医院的流行病学和癌症控制系的名誉教授表示。

论文作者认为他们的研究结果可能有助于说服临床医生在治疗儿科癌症患者时减少丙卡巴肼的使用，这种做法已经在一些癌症中心实施，也包括圣裘德儿童研究医院。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0956

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