撰文 | 一只鱼

免疫检查点抑制剂（ICB）疗法对于DNA错配修复缺陷（MMR-d）型癌症的效果很好，这可能是由于MMR-d肿瘤细胞中基因组突变的累积，可能会导致大量新抗原（neoantigen）的产生，容易被免疫细胞识别。

目前的观点认为程序性死亡受体（PD-1）抑制剂主要促进CD8+ αβT细胞的抗肿瘤免疫作用，而CD8+ αβT细胞识别I类人类白细胞抗原（HLA）。但是，MMR-d型结肠癌常常会出现HLA I类基因沉默、B2M基因（编码β2-微球蛋白）失活突变、或其他抗原呈递缺陷，不具备I类HLA介导的抗原呈递功能，无法被CD8+ αβT细胞靶向，因此可能还有其他的免疫细胞参与了ICB疗法对于MMR-d型癌症的抗肿瘤免疫，但具体是什么细胞类型仍不清楚。

2023年1月11日，来自荷兰莱顿大学和荷兰癌症研究所的Emile E. Voest和Noel F. C. C. de Miranda研究团队在Nature上发表题为γδ T cells are effectors of immunotherapy in cancers with HLA class I defects的文章，发现γδ T细胞是MMR-d型癌症中免疫疗法的效应细胞，B2M失活突变可以激活γδ T细胞，这些γδ T细胞主要由Vδ1和Vδ3亚型组成，对I类HLA缺陷型肿瘤细胞具有很强的杀伤活性，并且这些 δT细胞可以被免疫检查点抑制剂疗法激活。

研究人员首先评估了PD-1抑制剂疗法对于71个不同部位的MMR-d型肿瘤患者的疗效，并检测了其B2M基因型，结果发现在具有突变或缺失B2M基因（B2MMUT)的肿瘤患者中，95%都表现出临床收益（控制疾病至少4个月），与之相对的，在具有野生型B2M基因的肿瘤患者中，只有62%表现出临床受益。因此，MMR-d型肿瘤患者的B2M基因突变与PD-1抑制剂的治疗效果相关。

为了研究是哪种免疫细胞参与PD-1抑制剂对MMR-d型肿瘤的免疫，他们分析了结肠癌、胃癌和子宫内膜癌这3种癌症患者中B2M基因突变与转录组变化的关系，发现在B2MMUT型癌症中，B2M是下调最显著的基因之一，而其他编码I类HLA抗原呈递相关组分的基因则高度上调，上调最明显的基因中有TRDV1和TRDV3，这两个基因分别编码γδ T细胞受体（TCR）δ1和δ3链的可变区（Vδ1和Vδ3）。此外，B2MMUT型癌症中，多种杀伤细胞免疫球蛋白类似受体（KIR）的表达也显著上调。

γδ T细胞与αβ T细胞一样具有细胞杀伤功能，只是表达的TCR不同，Vδ1和Vδ3 T细胞主要是在黏膜处的组织定居型T细胞， KIR在γδ T细胞中表达并调控其细胞活性。

接下来，他们从5个MMR-d型结肠癌样本中分离了γδ T细胞进行了单细胞RNA测序，结果显示Vδ1和Vδ3 T细胞被激活。进一步，他们发现PD-1+的Vδ1和Vδ3 T细胞可以识别并杀死I类HLA缺陷型结直肠癌（CRC）细胞。并且在B2MMUT型CRC中，ICB可以促进Vδ1和Vδ3 T细胞浸润和激活。

总的来说，这项研究提出了一个与之前不同的观点，即MMR-d型癌症的免疫疗法中的主要效应细胞是γδ T细胞，而不是CD8+ αβ T细胞，在MMR-d型癌症中，B2M基因失活与γδ T细胞激活相关，这些γδ T细胞主要由Vδ1和Vδ3亚型组成，表达高水平的PD-1以及KIR等，且ICB疗法可以显著激活γδ T细胞，未来利用γδ T细胞在肿瘤免疫疗法中具有很大的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05593-1

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