克唑替尼

克唑替尼是全球首款ALK激酶抑制剂，也是目前唯一获批的ALK和ROS1两个靶点适应症的靶向药物，克唑替尼是是一种三磷酸腺苷竞争性 I 型间充质上皮转化 (MET) 抑制剂，其疗效因获得性二级位点突变（例如 MNNG HOS 转化基因 ( MET ) D1228N/H/V 和 Y1230H）而受到影响。而II 型抑制剂，例如卡博替尼，与MET的非活性构象结合，从而抑制更广泛的激酶靶点。

克唑替尼和MET突变

四种获得性突变会干扰克唑替尼与 ATP 结合口袋的结合，导致耐药性。D1228H、Y1230H 和顺式D1228N/D1231Y 对环构象的影响有限，不会干扰卡博替尼与 ATP 口袋的结合。单一突变 D1228N 会破坏环构象并关闭 Cα 螺旋旁边的变构口袋，导致卡博替尼失效。

研究数据

一名 44 岁女性，患有EGFR L858R 基因突变的 IV 期肺腺癌，在发生 T790M 突变后接受吉非替尼和奥希替尼治疗。在无进展生存期长达 19 个月后，她的病情出现进展，并出现右肾上腺大转移。液体活检显示新近获得性MET扩增，同时伴有EGFR L858R 和 T790M。她接受了克唑替尼（250 mg，每日两次）和奥希替尼联合治疗。她的肺部病变获得部分缓解，腹膜后淋巴结和右肾上腺减少约 90%（图A）联合治疗改善了她的临床症状，包括背痛、厌食、疲劳和双下肢水肿。东部肿瘤协作组体能状态从 3 变为 1。

她改用卡博替尼（80 mg/d）加奥希替尼，在 1 周内呼吸困难和不适感明显改善。她的咳嗽得到缓解。她能够自己下床走动，体力恢复。胸片显示左侧胸腔积液减少，双肺结节缩小。一个月后，她出现严重呼吸困难，无法躺下接受胸部 CT 检查。床边胸片显示双肺野出现新的病变。此外，患者还出现心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征。在重复液体活检中，MET D1228H、Y1230H 和 D1231Y 不再可检测到，但 D1228N 的等位基因分数从 44% 增加到 65%显示了体细胞畸变和整体克隆进展的动态等位基因分数变化。

总结

临床研究表明EGFR突变型肺腺癌患者，在接受克唑替尼治疗后同时出现四种MET突变，而与奥希替尼和卡博替尼联合治疗后，可以获得更持久的疗效，显著缓解了患者的症状。原因是MET D1228N/V 和 Y1230H 仅对 I 型MET抑制剂产生耐药性。

卡博替尼和奥希替尼联合治疗显著缓解了患者的症状，并导致 MET D1228H、Y1230H 和 D1231Y 消失。

温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准