来源：药智网公众号

2023年，凭借GLP-1大获全胜的礼来，可谓年度大赢家之一。替尔泊肽、司美格鲁肽等药物，则用事实证明了GLP-1R、GLP-1R/GIPR的药用潜力。

与此同时，礼来押注其关联赛道——GCGR药物，欲重仓下一个未来。

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礼来入局！

GCGR单靶点药物分析

早期，针对GCGR主要是进行单靶点的药物开发，并根据GCG-GCGR的生理机制特点，分别进行激动剂和拮抗剂的药物开发。

GCG类似物及激动剂的药物开发，已有品种获批上市。如Zealand Pharma开发的Dasiglucagon，是一种全球首创的胰高血糖素类似物。

试验结果显示，与对照药物相比，对于胰岛素引起的低血糖症状，Dasiglucagon可迅速升高血糖水平，血糖升高持续时间更长，效果也更明显。

再如，派格生物开发的PB-722，是一款长效的胰高血糖素受体激动剂，已在多种动物模型中证明了其药物安全性，并在低血糖动物模型中证实其可有效提高并维持血糖水平，临床用于治疗先天性高胰岛素血症，已获得FDA孤儿药资格认定。

另，对于拮抗剂药物的开发，适应症重点指向糖尿病。当前已有多款GCGR拮抗剂开发到临床研究，但整体上积极程度不高，且许多品种不乏来自一些大型跨国公司，比如礼来，下表为礼来公司在GCGR单靶点药物领域的开发统计。

表1 礼来-GCGR单靶点药物开发

数据来源：药智数据

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双靶/三靶，

GCGR火力全开！

显然，单靶点药物的表现，没有达到研发人员心中的预期，故将方向逐渐转移到双靶点、甚至三靶点。

在双靶点药物开发的研究中发现，GLP-1R/GCGR共激动剂存在开发潜力，可同时强化平衡降糖和脂代谢，药物研发资源逐渐倾斜于该方向；且伴随着双靶药物带来的利好数据，三靶点药物的开发也已挺进III期。

这里分别以双靶品种“玛仕度肽”和三靶品种“Retatrutide”进行数据介绍。

➣玛仕度肽（IBI362）

该品种是由礼来和信达生物共同开发的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，是一种OXM类似物，可通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重，同时通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，改善肝脏脂肪代谢。

据信达生物官网披露：一项II期临床发表于《Diabetes Care》，在此项II期研究中，玛仕度肽不仅展现出明确的降糖疗效，且同时在降低HbA1c与体重双项指标上展示出优于GLP-1单靶药物度拉糖肽的潜质，有望为2型糖尿病合并肥胖患者带来额外获益。研究结果还表明，中国2型糖尿病受试者接受玛仕度肽治疗20周后多种心血管代谢指标获益明显，耐受性和安全性良好。且，较度拉糖肽组，玛仕度肽4.5 mg组和6 mg组在第20周时的HbA1c水平仍保持下降趋势。

目前，玛仕度肽4 mg和6 mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的三项III期注册研究正在进行中；玛仕度肽9 mg在中国肥胖受试者的III期临床研究计划于2023年底启动。

图1 玛仕度肽（IBI362）-中国临床登记信息

图片来源：http://www.chinadrugtrials.org.cn

➣Retatrutide（LY3437943）

该品种是礼来公司开发的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，全球&中国最高临床阶段均为临床Ⅲ期，适应症覆盖2型糖尿病、肥胖、超重、慢性肾病等。

一项Ⅱ期试验（NCT04881760）结果显示，给药24周Retatrutide(1、4、8、12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，体重减轻最大可达17%-18%；给药48周，接受每周注射Retatrutide治疗的受试者体重减轻最大可达24%-25%。

另一项Ⅱ期试验（NCT04867785）结果显示，给药24周，度拉糖肽组（1.5mg）HbA1c变化为-1.41%，4 mg LY3437943(2 mg)组HbA1c变化为-1.39%，12 mg LY3437943(2 mg)组HbA1c变化为-2.01%。36周结果走势类似，HbA1c变化继续增加，12 mg LY3437943(2 mg)组HbA1c变化为-2.16%。同时，给药24周，12 mg LY3437943(2 mg)组减重可达-12.84kg；给药36周，12 mg LY3437943(2 mg)组减重可达-17.18kg。

表2 部分GCGR双靶/三靶临床药物开发（≥II期）

数据来源：药智数据

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小结&展望

GCGR，作为降糖、减重、乃至NASH等领域的药物开发，绝对是近年来重点领域关注靶点。在早期的单靶点药物开发过程中，虽有药物上市，但尚不能满足申办方及市场的期望与要求。

伴随着双靶点、三靶点药物的开发，以及挺进III期的积极状态，当前已初步显现重磅品种的诞生特点。

另，刚刚在替尔泊肽方向大获全胜的礼来，也在积极重仓GCGR双靶点、三靶点品种，这也足见该方向的市场潜力和临床价值，大概率将成为GLP-1R、GIPR的强劲组合，甚至会成为强势竞品。

参考资料：

1.Acta Pharmaceutica Sinica 2021,56(9):2447−2455.

2.Signal transduction mechanism study of glucagon receptor[D].2019

3.Drug Design and Repositioning for T2DM Based on GCGR Protein Target[D].2023

4.Cell Metabolism 34,November 1,2022.·doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.001

5.https://db.yaozh.com/

6.http://pegbio.com/cn/ProductInfo.aspx?Id=10063

7.http://cn.innoventbio.com/#/news/516

8.https://finance.sina.com.cn/stock/med/2023-10-17/doc-imzrmexq0304594.shtml

9.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

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