近日，南方医科大学中医药学院/南方医院风湿病诊疗中心李娟团队联合珠江医院检验科周宏伟团队在类风湿关节炎机制研究方面取得突破，研究成果以“Fusobacterium nucleatum aggravates rheumatoid arthritis through FadA-containing outer membrane vesicles”为题，于2023年4月12日在线发表于Cell Host & Microbe 杂志。

中医药学院博士生洪睦铿、珠江医院检验科李壮副教授与南方医院刘海华博士为本文共同第一作者，李娟教授、周宏伟教授、陈世贤博士为本文共同通讯作者。

类风湿关节炎（RA）致残率高，我国患病人数超过600万，给社会带来沉重的负担。近年来研究提示肠道微生态的改变可能参与了RA免疫紊乱，但其中的因果性及具体机制有待进一步阐明。

该团队纳入RA患者及健康人群，对粪便进行16s测序以及q-PCR验证，发现具核梭杆菌（F. nucleatum）在RA患者肠道菌群中富集，并与疾病严重程度和血清炎症细胞因子水平正相关；进一步应用RA小鼠模型，通过单菌移植以及抗生素清除实验，证实了具核梭杆菌可以促进关节炎；应用动物活体成像、蛋白质组学、同源重组等实验技术，发现细菌来源外膜囊泡是具核梭杆菌发挥促炎作用的媒介：具核梭杆菌分泌的携带FadA蛋白的外膜囊泡能够到达小鼠关节并介导关节炎症。

研究通过转录组测序、免疫共沉淀以及基因敲除小鼠验证，发现具核梭杆菌外膜囊泡携带的FadA蛋白能够被滑膜巨噬细胞吞噬，进而上调GTP酶Rab5a水平，并增强其与转录因子YB-1的互作以及YB-1入核，从而促进炎症因子表达；在RA患者关节液中鉴定到含有FadA的外膜囊泡，并且与对照人群相比，RA患者滑膜巨噬细胞中FadA-Rab5a-YB-1轴显著上调。

本研究首次证明了肠道菌群来源外膜囊泡这一新途径在RA发病中的重要作用，发现肠道中致病性的具核梭杆菌能够分泌并向关节部分输送含毒力因子FadA的外膜囊泡，通过Rab5a-YB-1轴活化滑膜巨噬细胞，从而促进关节炎症。这些发现为肠道微生态参与RA病理机制提供了重要因果机制证据，也为RA提供了新的潜在治疗靶点。

本研究得到南方医院检验科郑磊教授、中医药学院赵晓山教授、龚神海教授的指导帮助。