新辅助免疫检查点阻断疗法仅对一小部分多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者有效。因此，针对髓细胞的其他免疫调节剂是一种有吸引力的治疗选择。

2023年7月17日，广东省精准医学应用学会常务理事、分子病理分会主任委员、广东省人民医院病理科主任张庆玲与广州医科大学贾广帅、冷启彬、中山大学陈俊共同通讯在Nature Cancer 在线发表题为“Siglec-9 acts as an immune-checkpoint molecule on macrophages in glioblastoma, restricting T-cell priming and immunotherapy response”的研究论文，该研究表明Siglec-9在胶质母细胞瘤中充当巨噬细胞上的免疫检查点分子，限制T细胞启动和免疫治疗反应。该研究发现了独特的单核细胞衍生的肿瘤相关巨噬细胞亚群，它们具有功能可塑性，高度表达免疫抑制SIGLEC9基因，并优先在抗PD-1治疗无反应的患者中积累。

在小鼠模型中，Siglece(小鼠同源物)的缺失显著抑制了肿瘤的发展并延长了生存期。机制上，靶向Siglece通过抗原呈递、分泌趋化因子和共刺激因子相互作用，直接激活CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。此外，Siglece缺失与抗PD-1/PD-L1治疗协同作用可提高抗肿瘤疗效。研究表明，Siglec-9是巨噬细胞上的免疫检查点分子，可以靶向增强抗PD-1/PD-L1治疗GBM的疗效。

尽管免疫疗法如免疫检查点阻断(ICB)在几种癌症中取得了治疗效果，但在III期临床试验中，与贝伐单抗(抗VEGF)单药治疗相比，纳武单抗(抗PD-1)单药治疗并没有改善GBM患者的总生存期。以下因素可能解释了抗PD-1免疫治疗效果有限的原因：(1)骨髓细胞形成的免疫抑制微环境；(2)放化疗所致淋巴细胞减少；(3)骨髓中T细胞的隔离。尽管如此，两项临床试验表明，一部分患者受益于新辅助抗PD-1治疗，总体生存期和无进展生存期(PFS)得到改善。使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)接受新辅助PD-1阻断治疗的患者的免疫细胞组成的进一步分析显示，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)显示出干扰素(IFN)γ诱导的基因标记和募集T细胞的趋化因子的表达增加，但这些变化并没有逆转免疫抑制状态。因此，系统地表征GBM中的TAMs至关重要，靶向这些骨髓细胞可能与当前基于T细胞反应的免疫疗法合作，以获得临床效益。巨噬细胞既可以通过诱导炎症过程来诱导抗肿瘤作用，也可以通过促进肿瘤内在生长过程(包括血管生成和侵袭)来诱导肿瘤作用。在GBM中，巨噬细胞是主要的免疫细胞，由两种不同的细胞群组成:脑实质中的常驻小胶质细胞，在脑发育过程中产生于卵黄囊；边界相关巨噬细胞，来源于骨髓细胞，通过脑血管迁移到肿瘤。一些研究利用scRNA-seq系统地分析了GBM中的骨髓细胞，并揭示了复杂TAM亚群的异质性。不同人类GBM分期和相应小鼠模型的比较表明，小胶质细胞来源的TAMs在新诊断的肿瘤中占主导地位。胶质瘤的生长在很大程度上依赖于不受控制的新血管的形成，而新血管的形成是由缺氧和由M2样促肿瘤巨噬细胞分泌的血管生成生长因子促进的。鉴于抗血管生成治疗和ICB都旨在靶向肿瘤微环境，联合治疗策略很有希望，抗PD-1单克隆抗体加抗血管生成药物(如阿帕替尼)的治疗已被证明在几个II期临床试验中有效，尽管尚未用于脑癌。总之，了解TAMs的异质性和不同功能对于设计GBM的免疫治疗策略是必要的。

人GBM和小鼠模型中的巨噬细胞特化及T细胞相互作用示意图（图源自Nature Cancer ）

为了深入了解这些问题，该研究对来自24例GBM患者的样本进行了scRNA-seq和空间转录组学(ST)分析，这些患者包括新诊断的、复发的或接受过派姆单抗和安罗替尼治疗的。该研究确定了TAMs的功能和表型异质性，并表征了SIGLEC9+ TAM亚群在PD-1阻断无应答者中特别持久。反向翻译研究表明，靶向Siglec-E(人类Siglec-9的小鼠同源物)可以增强对胶质瘤的ICB免疫治疗。该研究强调了SIGLEC9+ TAMs在免疫抑制和ICB治疗失败中的作用，强化了SIGLEC9靶向治疗是一种有前景的策略。

广东省人民医院张庆玲，广州医科大学肿瘤研究所冷启彬、贾广帅，中山大学中山医学院陈俊为论文的共同通讯作者。广东省人民医院助理研究员梅琰，中山大学中山医学院博士生王秀美，中山大学肿瘤防治中心神经外科副主任医师张继为并列第一作者。研究得到昌平实验室任仙文团队、南方科技大学生物系陈曦团队的指导与帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00598-9