时间来到1646年八月，李定国跟随张献忠北上抗清，天有不测风云，张献忠不幸于十一月二十七日在西充凤凰山被清军射中，不久就去世了。这之后大西军群龙无首，军中大乱，伤亡惨重。李定国和孙可望、刘文秀、艾能奇四将军在危难中收集残部数千、家口万余人，由顺庆（今南充市）急速南下，一昼夜驰数百里，才保存下部分有生力量。十二月，大西军至重庆江北，南明总兵曾英率兵阻击。农民军在断粮十余日的情况下，抢渡长江，杀曾英，使十几万残明军顷刻瓦解。在重庆，四将军处死了唆使张献忠妄杀兵民，久为军中积恨的左丞相汪兆麟，乘胜进抵綦江。四将军传谕各营：“各宜同心协力，共扶幼主，克成大事”，提高了士气，“传谕之后，欢声满营……各营帖然”。大西军又开始从逆境中发展起来。

公元1647年（清顺治四年、明永历元年）正月，大西军向贵州进军。三月，连克贵阳、定番州、永宁州，贵州西部诸郡望风而降。在贵阳，四将军对大西军今后的出路和策略进行了商讨。孙可望主张到广东南岭一代，若有危机可以出海，李定国则主帮助南明，恢复大明江山。由于清军入关，张献忠对明朝的态度已有所改变。他在北上抗清前夕曾对部将说：“三百年的大明是中华正统，他没有灭亡是天意，我死了以后，你们要归顺大明，不要做不义之事。"大西军的失利，也使李定国感到自己反明的失误，此时李定国想要归顺南明，恢复明朝政权，孙、李两人争执不下，李定国气愤地说：”你要是有本事就自己去，不要拉上我垫背“，于是拔出战刀自刺。众将夺下战刀，立即撕破一面战旗为其裹伤，也一致表示愿意听从李定国的命令。孙可望见状只得收回己见，四将军设坛盟誓各自恢复了各自的本来姓氏，尊崇孙可望为首，联明抗清之势开始形成。

此时云南正值阿迷州土司沙定洲之乱，明黔国公沐天波逃离昆明。由于副将龙在田早在张献忠谷城诈降时与孙可望相识，便派人向孙可望求援说：“如果你们兴义师来讨伐，那么云南全省可以拿下。”四将军认为这是扩大农民军辖地的好机会，便以为黔国公复仇的名义出兵云南。沙定洲闻讯，惊恐万状，弃昆明南逃。

公元1647年（清顺治四年、明永历元年）四月，大西军开进昆明，城中百姓万人空巷的出来迎接。四将军马不停蹄进行分路平定，说服沐天波与农民军联合，宣布：“共襄勤王，恢复大明天下”。

八月，四将军在昆明共同称王，孙可望称平东王，李定国称安西王，刘文秀称抚南王，艾能奇称定北王，仍然保持着农民军的传统，每次遇到大事开会，四个人并列坐一起，各营将士的赏罚都有孙可望说了算。孙可望随着地位提高，个人野心逐渐膨胀。明御史任僎，投其所好，对孙可望说：“孙将军不如自己做一国之主，设置百官，发印钱币，颁布新年号”，孙可望听到后十分高兴，然而李定国十分鄙视这种做法，每次说到这个就十分抵触。孙可望便与亲信王尚礼策划，欲压服李定国，树立个人权威。公元1648年（清顺治五年、明永历二年）四月初一，各部队同赴演武场集合，李定国部先入武场，军中按惯例放礼炮，升帅旗。孙可望指责李定国说：“你平日不把我放在眼里。“然后发令杖责李定国一百军棍。李定国大怒说：”我和你是兄弟，只是大军暂时没有统帅，尊你为主罢了，我何必指望你。“为防止分裂，前军府都督白文选从身后抱住李定国说：”请李将军暂时忍让，如果你离开了，那么大军就会分裂，我们会被人乘虚而入。“李定国勉强受责，诸将求情才被杖责五十军棍。打完以后，孙可望假惺惺地抱住李定国痛哭说：”我是为了大义，希望贤弟不要记恨，以后我们同心同德。“李定国为了维护大西军的团结，忍受了这场侮辱，然后请令去平定沙定洲。”

五月，定北王艾能奇在征讨东川的战斗中，中毒箭牺牲，所部为孙可望收编。八月，李定国、刘文秀破沙寨，生擒沙定洲，滇东全平。大军回师时，沐天波“顿首谢”，当地人因为受沙定洲平时残害恨透了他，听说他被杀无一不拍手称快。

由于四将军在云南实行了恢复生产有利于民的政策，彝、白、壮、傣等族人民纷纷参军，大西军扩大到二十余万人，还增加了新武装——象队。仅李定国部就有五万多人。生产也有了很大发展，当年就出现了大丰收，军民和平相处的景象。