公元前87年，汉武帝驾崩，年仅8岁的刘佛陵继承皇位，是为汉昭帝。汉昭帝冲龄即位，主少国疑，由霍光、金日磾、桑弘羊等辅政。公元前83年，群臣商议为幼帝拟立皇后，上官氏因家世显赫，才貌双绝当选。这一年，汉昭帝12岁，上官氏6岁，是中国历史上年龄最小的皇后。
后来，上官桀联合御史大夫桑弘羊、燕王刘旦图谋诛杀霍光，废除汉昭帝，事情败露后上官桀父子被杀，上官皇后失去了祖父与父亲，父族被灭。好在此时上官皇后年仅8岁，并未参与谋反，再加上她又是霍光的亲孙女，所以免于被株连，皇后之位也未被动摇。
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