熙宁二年（1069），宋神宗接受御史中丞吕公著的推荐，提拔程颢为太子中允、权监察御史里行（里行，官职低者任监察御史，加“里行”）。

监察御史是言官，其职责是规劝皇帝、纠察百官。然而对于士大夫来说，纠察百官好说，但规劝皇帝却是门“技术活”。不提吧？职责所在。提吧，皇帝脸上无光，万一生点意见、来点态度，这帽子都说不定难保。所以，很多监察御史履职，或碍于情面，或担心权威，或害怕打击，往往形式重于内容，走走过场，不过让皇帝表现一下纳谏的姿态而已，至于纳不纳、纳什么、怎么纳，不予深究。但程颢任御史，却执拗、较真，他常常像老师对待学生一样，以诲人不倦的态度，把那些“正心窒欲、求贤育材”之言，“防未萌之欲，及勿轻天下士”之劝，絮絮叨叨地在宋神宗面前数落，不厌其烦。问题是他不厌其烦，那些侍从却大厌其烦，有一天午餐时间都过了，程颢还在一二三，宋神宗饥肠辘辘，又不好明言，这时，侍从便正色对程颢说：“御史不知上未食乎？”皇帝还没吃午饭呢！这时，程颢才只好依依不舍地退了出来。

程颢在京任御史期间，恰逢宋神宗安排王安石在全国推行“熙宁变法”，作为御史，必然会在这场牵一发而动全身的改革中有着自己鲜明的姿态。当时，王安石任参知政事，宋神宗委以大权，凡与改革有关的政策研究、机构调整、法令推行等，皆由王安石全权负责，甚至干部任命这样的大事，也由他根据改革需要便宜施行。而王安石忧心于大宋王朝的经济衰落、士气萎靡、军备薄弱，他以超常的勇气和胆识宣传改革，以矫枉过正的态度推行改革，甚至说：“天变不足畏，祖宗不足法，人言不足恤”，真是石破天惊，这种态度在以祖先崇拜和农耕经济为基础的传统社会中，无异于离经叛道。所以，“熙宁变法”一经铺开，便立刻激起众多士大夫的反对。

在北宋士大夫之间，即使是反对变法者，反对的程度和态度也不尽相同。翰林学士、右谏议大夫司马光、翰林学士范镇、御史中丞吕诲等人对新法明确表示反对，其中司马光最为激烈，他曾对宋神宗说：“臣之于王安石，犹冰炭之不可共器，若寒暑之不可同时。”（司马光《弹奏王安石表》）司马光对王安石，真是势同水火，不共戴天。程颢作为反对者阵营中的一员，态度上却温和敦厚多了。所以，王安石作为朝中炙手可热的人物，对程颢却表现出异乎寻常的尊敬，尽管王比程还年长十一岁。王安石与大臣们讨论变法事宜，大家思想上不通，王安石声色俱厉，暴跳如雷，就要摘人家的“帽子”。恰巧程颢受命前来议事，听后不慌不忙地劝王安石道：“天下事非一家私议，愿平气以听。”（《宋史•程颢传》）如果是其他人，王安石又要大发雷霆了，但他是程颢，所以“安石为之愧屈”，羞愧而屈服了。

程颢说话做事，有理有节，不动真气，但他反对变法的态度却是一贯的，丝毫没有改变。他任御史期间，多次上书宋神宗，指出不可变法的理由。见劝说无效，便最后说了一句：“自古兴治立事，未有中外人情交谓不可而能有成者。”意思是反对者太多，总有反对的理由，天下没有反对者过多而能成功的改革，他以支持和反对改革人数的多寡来预测改革的成败，这倒与当时其他士大夫以王安石的长相批评他、以王安石的品格贬低他稍有不同，不过程颢这一反对的理由，倒也确实一语成谶。之后，程颢打了个辞职报告，请求解职外调。王安石虽然对程颢反对变法的坚定态度感到失望，但在反对变法的阵容中，程颢依然是王安石最尊敬的人。见程颢去意已决，王安石推荐他为提点京西刑狱，主管京西路各州的刑狱监察，没有降，反而升。程颢认为这个任命“恩典过颁”，死活不答应，坚决推辞，王安石又推荐他为签书镇宁军判官，程颢才卷起铺盖赴任。

变法的对错、长短、好坏姑且不论，程颢在变法中的表现却的确温柔敦厚，休休有容，颇见君子之风，无怪乎刚烈火爆如王安石者，都对他如此尊敬。

宋代地方一级的行政区划包括州、府、军、监四种，程颢去的镇宁军，便是其中之一。各地设有知州、通判作为正副长官，签书判官是幕职官，全称为签书判官厅公事，简称“签书判官”或“签判”，辅助长官处理政务。

虽为一介幕府属官，人微言轻，但在面对国家大事和百姓安危之时，程颢依然勇于挑重担，敢作敢为。当时，内臣程昉受命治理黄河，征用澶州厢兵（承担各种杂役的军队）八百人，夜以继日，督工甚急。当时正值严冬，大雪不止，寒风刺骨，厢兵们饥寒交迫，不堪忍受，纷纷逃归澶州。澶州的行政官员们赶紧磋商，是大开城门让他们回来，还是堵在城外拒绝呢？因为程昉是皇帝派来的治河官，让厢兵进来，无异于同程昉过不去、同治河过不去、同朝廷过不去，如同袒护逃犯一般，要担政治责任的。因此，拒开城门成了绝大多数人的意见。只有程颢说：“厢兵冒死逃归，拒之门外，必然引发事变。不如开门放入，好生安抚。如果程昉怪罪，我来担责。”征得大家的同意后，程颢赶到城门口，亲自打开城门，与厢兵对话，约定三日后复役，才把他们放归澶州城。三日后，体力和精神得到恢复的八百士卒，果然如期赶赴治河工地。他这一力排众议的举动，挽救了八百士卒的生命，足见他的胆识、魄力与担当精神。

熙宁四年夏天，澶州连降暴雨，河水猛涨，黄河曹村段堤岸因不够牢固而决堤，农田、村庄眼看就要淹没，百姓的生命财产遭到严重威胁。紧急情况之下，程颢对澶州知州刘涣临危请命说：“请让我率人前去抢险，即使用身子去堵，也一定要把它堵住！”刘涣深为感动，立即把澶州城内的厢兵悉数调拨给程颢，还将将印郑重交付于他。有同僚说水势太急，人力去堵，不过是徒劳罢了。但程颢却不为这些“风凉话”所动，迅速调配堵河物资，携兵火速赶到决口之处，整队训话，激励士卒，派精干而又素知水性的士卒，从堤两边泅水填堵，经过几天几夜的连续奋战，决口终于被堵住，堤垸内百姓的生命财产得到了保护。

在镇宁军之后，程颢还任过扶沟（今河南扶沟县）知县、奉议郎、宗正寺丞之类的小官，虽然政绩不俗，然而再未得到过朝廷的重任，大材一直不得施展。程颢之所以一辈子仕途不顺，与当时的政治环境是有关系的。他正好干事的盛年时期，适逢“熙宁变法”，改革者力图振兴，希望通过改革来挽救国家颓势、民族危亡，但程颢反对变法的态度一直坚决。一个人才华的施展，也需要天时地利，天时不合，地利不顺，纵有大材，也无用武之地，不是被时局所困，就是被潮流所掩，得不到更好发挥的能臣干吏，也不单单程颢一人。不过，程颢与一般士大夫不同的是，他纵然做小官也能做出大成绩，看他在那些县、州所做的工作，真有一种“若烹小鲜”的自如，丝毫不失其大政治家的智慧、胆识和风范，这是值得许多仍在抱怨怀才不遇者好好学习的。

宋神宗元丰八年（1085），程颢逝世，终年54岁。他逝世后，宰相文彦博为题其墓碑，送他“明道先生”四个大字。程颐在《明道先生墓表》评价他：“使圣人之道焕然复明于世，盖自孟子之后，一人而已。”