自幼聪敏好学的房玄龄，博学多才不在话下，更难得的是天生拥有敏锐的政治触觉。在秦王李世民还只是个年近弱冠的血气男儿时，房玄龄就察觉到他是天命所在。当时，李渊父子起兵不过短短两个月，一切都还是未知数，而房玄龄就认定了隋朝将亡、李家王朝将取而代之，于是毅然“杖策谒于军门”，投奔李世民。

房玄龄在“玄武门之变”中充当了重要的谋士角色。当时李世民虽为次子，但因战功显赫加号“天策上将”位于一切王公之上，这让太子李建成心生疑忌，认定李世民会威胁到自己的继承皇位，便与四弟李元吉联合，妄图置李世民于死地。在这种紧张的形势下，房玄龄力荐李世民除掉李建成及其同党，认为只有这样才能巩固李唐王朝的统治，确保国家社稷的安定与昌盛。房玄龄的想法与李世民一拍即合，从而成为推动李世民发动宫廷政变的重要人物，也奠定了他在李世民登基之后的特殊地位。

李世民登基后，任命房玄龄为尚书左仆射，行宰相之职。在二十二年的宰相生涯中，房玄龄忠心耿耿，为贞观之治呕心沥血、鞠躬尽瘁。