不过，就在如此大好的局面下，刘备集团在荆州的根据地——荆州却突然发生重大变故，关羽不但丢失了荆州，而且命丧孙权之手，刘备集团的实力在顷刻之间遭受重大打击，苦心经营多年的孙刘联盟也宣告破灭。突如其来的变故令整个刘备集团陷入一片慌乱之中，诸葛亮也始料未及。

关羽镇守荆州，是当年诸葛亮率部进入益州增援之时刘备集团做出的重大决策。就当是刘备集团的人员能力、威望、战功而言，关羽无疑都是不二的人选。不过，对于关羽桀骜不驯的性格特征，诸葛亮心中却怀有极大顾虑。

刘备拿下益州后，曾经任命马超为平西将军。对于马超这位早已闻名天下的一代名将来投，关羽不以为然，还专门写了一封信给诸葛亮，询问马超的才能可以与谁相比。这个事件很明显是关羽的自傲心态在作怪。收到关羽的来信，诸葛亮很快做出了反应，他马上给关羽回了一封充满恭维、奉承的信。诸葛亮在信中这样说到：

马超文武兼备，雄烈过人，是一代豪杰，可以媲美汉初名将黥布、彭越，与张飞可谓并驾齐驱。不过他还是比不上髯公你的这样绝伦逸群。

这封信件的语气在诸葛亮的所有文章中可谓是绝无仅有的，这固然是关羽在刘备集团中的崇高地位和威望的一种体现，同时也是诸葛亮为避免造成内部不睦而不得已为之的，这也说明诸葛亮对于关羽的性格无法掌控，只能委曲求全，尽量安抚。不过，在这个事件之后，关羽的心态越发无法控制，不久后甚至差点导致了刘备集团内部的严重不合。

建安二十四年（公元219年），刘备在汉中地区自立为汉中王，并委任关羽、张飞、马超、黄忠等人为前、右、左、后将军。在这个任命正式公布之前，诸葛亮就显得忧心忡忡，因为以黄忠的名望无法和其他四人相比，让其与这四人并列会引起关羽的强烈不满，刘备却胸有成竹的表示一定可以说服关羽。

不过，当刘备的使者费诗带着对关羽的任命和印绶来到荆州时，诸葛亮担心的一幕还是发生了：关羽勃然大怒，不但公开指出黄忠这样的老兵不配与自己同列，甚至还打算拒绝接受印绶。幸好费诗对此早有准备，有礼有节说服关羽，这才让此次事件得到了一个妥善的解决。从这两个例子当中，都可以看出诸葛亮对于关羽的狂妄性格是非常担心的。

关羽镇守荆州的数年间，除了与曹魏集团在荆州地区发生过几次规模不大的冲突之外，还与刘备集团的盟友——孙权集团发生了严重的冲突，并酿成了建安二十年（公元215年）发生的东吴夺取荆州三郡的事件发生。尽管之后刘备亲自出马与孙权达成了妥协，但是关羽对东吴集团之间的强烈不满和敌视已经无法改变了。

后来孙权为了缓和与关羽的矛盾，主动派出使者要求与关羽结成儿女亲家，遭到了关羽的拒绝并进行公然的辱骂，这就更加导致了东吴集团的强烈不满，加上此时东吴集团的发展战略已经由曹魏集团所占领的徐州地区转为由关羽占据的荆州，双方之间一场生死较量便从此开始了。