自成撤离北京后失败的真正原因一直是个谜。百余年来，专家们的解释也是仁者见仁智者见智，李自成为何打不过清兵?目前从史书或专家的分析看，至少有5个版本的说法，好似都有理，都想说服人，但都缺乏史料的佐证。
比如“腐化自满”说、“流寇游击”说、“鼠疫”说、“乌合之众”说、“吴三桂”说，等等。尤其是近两年有关专家的“鼠疫说”很是扎人眼球。大意是说，明朝末年流行鼠疫，李自成进京前后，北京周边地区流行鼠疫，有一些文献对此有记载。鼠疫是一种烈性传染病，致病源为鼠疫杆菌。主要传播于人――跳蚤――鼠之间。鼠疫每次传到一个新地区时，由于当地人和鼠以及跳蚤都没有抵抗力，其死亡率高、传染性强。死亡率高于50%。
可见，鼠疫是一种极易流行的、死亡率很高的且很难控制的可怕疾病。李自成军于农历3月进抵北京(公历为四月五月)，有关文献记载崇祯16年秋鼠疫已出现在北京一带，只因冬天气温低，鼠疫传播变缓，3月春暖花开，桃红杏白，跳蚤、老鼠开始趋向活跃，大规模的鼠疫自然爆发。由于鼠疫的传染死亡率很高，崇祯的御林军短时间内失去战斗力毫不奇怪。
李自成因此未遇大战就占领了北京。李自成大军进京后感染了鼠疫，自然战斗力也大减，当然打不过清兵，尽管其数量远低于自己。并且败兵因此成了鼠疫传染源―― 文献记载“贼过处皆大疫”。因此李自成虽然此时财雄天下，可以大规模招兵买马，但新兵入伍即染鼠疫失去战斗力，兵力再多也没用，始终无法抵挡满清的虎狼之师。鼠疫蔓延军营，且长时间无法摆脱，李自成的精神遭受毁灭性打击，因此痛失江山并一蹶不振，“无可奈何花落去”。
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