随着阅历的不断增加，孙中山对社会积弊产生了更深更多的想法。其实早在甲午战争前，孙中山还在澳门、广州等地行医的同时，就积极探索救国图存的道路。他希望通过朝廷中既识时务又掌握大权的人，来实行自己的救国主张。当时李鸿章担任直隶总督兼北洋大臣，为当朝宰相，他既经营洋务，又热心教育，还是孙中山香港西医书院的名誉赞助人。孙中山的老师康德黎也称赞李鸿章是“中国之俾斯麦”。于是，孙中山决定上书李鸿章，以使自己的满腔抱负得以实现。

1894年1月，孙中山将自己的思路和改革建议归并整理，草就了《上李鸿章书》。该书完成后长达8000余言，内容极为丰富。主要建议清政府能够做到人尽其才，兴办新式教育，因材施教，不可偏废，对人才的任用做到取长避短；地尽其利，重视农业发展，兴水利，设农官，开展农业博览会，仿西洋农业，利用新生产工具，这是重中之重的任务；物尽其能，大力发展近代工业以及科技理论，将其应用于各方面，禁止国民食用鸦片以强民；货能畅其流，鼓励保护商业发展，减少关卡禁设，加大交通发展增加商业流通便力度；起用新式人才，即不再以五经旧略为官之根本，而任用有专长西学者；以上建议实施一段时间后，一定时期内达到国富而民强后，发展国防、军事，继续大力发展海军及各军，改革器械。

1893年，孙中山拿着《上李鸿章书》的草稿，拜见了近代启蒙思想家王韬。王韬是提倡改良的先辈，早在太平天国时期就希望太平军能改良国政，结果遭到清朝通缉。长年的逃亡生活和醉心酒色鸦片的日子让王韬的身体很差。他本已对国家改良大事失去了兴趣，然而现在，他胸中的政治抱负似乎又被孙中山这个不怕老虎的初生牛犊重新激发了，欣然提笔为孙中山修改了《上李鸿章书》。

为了确保书信能够送到李鸿章手上，与好友陈少白商量了许久，在人事关系上也作了一些准备。孙中山在行医过程中，认识和熟悉不少地方官员。他首先找到了已退休的澳门海防同知魏恒，他非常赏识孙的学识和医道，欣然致书好友盛宙怀，请他推荐给其堂兄盛宣怀，然后由盛宣怀将孙中山介绍给李鸿章。1894年3月，孙中山在陆皓东的陪同下，持魏恒书函到达上海，在见到了盛宙怀后，盛宙怀写了一封致盛宣怀的引荐信。

6月，孙中山信心满怀地持盛宙怀、郑观应、王韬三封信，抵达天津。盛宣怀接信后致函李鸿章，介绍孙中山。孙中山就这样通过各种复杂的关系终于把书信送给了李鸿章。但是在当时，中日战争迫在眉睫，李鸿章正忙于练兵。当他听说孙中山是个二十多岁的医生时，信口便说：“这样年轻的医生，也懂治国？真是天大的笑话！”后虽经盛宣怀极力推荐，李鸿章还是拒不接见，更是不看孙中山写的是什么，就交待手下：“这事先搁着，等打完仗以后再说吧。”孙中山听了李鸿章这样说之后，自知没有希望，便悻悻地回到了上海。

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此次投书受到冷遇，使孙中山受到很大的打击和教育。孙中山在此后的一次谈话中坚定地说道：“目前中国的制度以及现今的政府绝不可能有什么改善，也决不会搞什么改革，只能加以推翻，无法进行改良。”可见这次求见李鸿章没有达到预期的结果，使孙中山对改良救国不再抱有任何幻想，而从此踏上了革命救国的道路。