伐楚的同年，即公元前225年，秦始皇任命王贲，围攻魏都大梁（河南开封）。此时的魏国和韩国一样，被秦国吞并的只剩下都城附近屈指可数的几个城邑了，但大梁城却固若金汤，不易攻下。王贲乃引大梁城附近的惠济河水，淹城三个月，城破，王贲杀魏王假，魏国灭亡，秦在魏地设立东郡。

王翦进攻燕国时，秦军中有一个年轻勇敢的将领叫李信，曾率千人追击逃走辽东的燕王喜及太子丹，在辽阳的衍水抓住了太子丹。秦王非常高兴，亲自慰问李信，对他说：“这次攻灭楚国，你觉得得用多少兵力？李信不假思索地说：最多二十万。”秦王又问王翦：“灭楚需要多少兵力？”王翦说：“最少六十万。”秦王说：“人老胆小，王将军老了。李信年轻勇敢有为。”于是，任命李信为将，和蒙括率二十万大军南下伐楚。王翦心中不快，便称病回频阳（陕西富平）老家静养。

李信﹑蒙恬兵分两路伐楚。李信军攻平舆（河南平舆县），克之。蒙恬军攻寝丘（河南沈丘）亦克之。李信乘胜率军转而破鄢﹑郢，胜利后引兵西下，准备前往城父（安徽亳州东南）与蒙恬军会合，而后合力攻楚都寿春。不料楚大将项燕率军紧随其后，追击秦军三天三夜，至平旷开阔处，大败李信军。连破秦军两堡垒，杀死七个都尉，秦军损失惨重，遂退出楚国境。

秦王得知李信军大败而回，非常愤怒，便亲自乘坐马车去频阳请王翦，对他说：“寡人以不用将军计，李信果辱秦军。今闻荆兵日进而西，将军虽病，独忍弃寡人乎！”王翦说：“大王必不得已用臣，非六十万人不可。”秦王曰：“ 为听将军计耳。”

始皇二十三年，公元前224年，王翦奉命率六十万大军东进伐楚，到达河南许昌﹑驻马店一带后，王翦下令全军停止前进。在此构筑堡垒坚守，王翦让士兵好吃﹑好喝﹑好睡，他自己也同士兵一起吃饭﹑聊天。楚将项燕率军在寿春北的淮河北岸地区驻扎，等待秦军来攻。结果不见秦军前来，项燕便派一支队伍前去诱秦军出战，秦军无动于衷，两军相持数月之久。沉不住气的楚王负刍以为项燕惧怕秦军，多次派人命项燕率主力出战。

项燕迫不得已，只好率主力军西进，攻打几百公里外的秦军壁垒。秦军壁垒坚固，久攻不下，秦军又坚守不出。楚军遂向东而去，王翦乃命全军疾驰追击，大败楚军于涡河之南，杀死项燕，楚军落荒而逃。秦军攻占寿春周边城邑。次年，楚都城寿春被秦军攻破，楚王负刍被俘，楚国灭亡。秦军随即南下，降百越之君，在楚地设立九江﹑鄣﹑会稽三郡。