咸丰六年十月（1856年11月），“天京之变”后，石达开奉诏回京，被军民尊为“义王”，合朝同举“提理政务”，洪秀全碍于众议，被迫诏准。他不计私怨，追究屠杀责任时只惩首恶，不咎部属，北王亲族也得到保护和信用，人心迅速安定下来。在石达开的部署下，太平军稳守要隘，伺机反攻，陈玉成、李秀成、杨辅清、石镇吉等后起之秀开始走上一线，独当一面，内讧造成的被动局面逐渐得到扭转。咸丰七年（1857年）春天，李秀成与陈玉成击败清军秦定三部，北上六安、霍丘，与捻军会合，兵锋直指湖北。

天京之变后，太平天国合朝推荐石达开主持朝政，但洪秀全却忌惮石达开的声望才能，不肯授予他“军师”的地位，只封他为“圣神电通军主将义王”，局势稍见好转后，又对他产生谋害之意。为免再次爆发内讧，石达开被迫率数千人逃出天京，前往安庆。

咸丰七年八月（1857年9月），洪秀全迫于形势的恶化，遣使请石达开回京，石达开上奏表示不会回京，但会调陈玉成、李秀成、韦俊等将领回援，并以“通军主将”身份继续为太平天国作战。洪秀全诏准了这一方案，天京官方遂承认石达开此后的作战是太平天国的远征活动。

此后，石达开先后转战于天京外围的闽、浙、赣等省，牵制大量清军，缓解了天京、安徽两地的军事压力。咸丰八年（1858年），清军乘太平天国内讧之后，重建江北、江南大营。

咸丰九年（1859年）春，石达开入湖南，发动“宝庆会战”，欲取上游之势，再下趋湖北，配合安徽太平军作战，并伺机分兵入川。彼时湘勇正计划分兵三路进攻安庆，闻石达开长驱直入湖南腹地，军心全线动摇，只得将因势利导，全力援湘。面对湘军的重兵驰援，石达开孤军作战，未能攻克宝庆，被迫退入广西休整。

咸丰十一年八月（1861年9月），石达开自桂南北上，为北渡长江，夺取成都，建立四川根据地，转战蜀、黔、滇三省，先后四进四川，并于同治二年三月（1863年4月）渡过金沙江，突破长江防线。但为大渡河百年不遇的提前涨水所阻，在紫打地陷入绝境。时任四川总督的骆秉章遣使入太平军中谈判。经谈判，太平军自行遣散四千人，剩余两千武士保留武器随行，在石达开被押往成都后，清军背信弃义，两千太平军被屠戮。同治二年五月十二日（1863年6月27日），石达开在四川成都被凌迟，终年32岁。

石达开十六岁得洪秀全、冯云山相邀出山；十九岁率领万千太平军，驰骋疆场；二十岁被封为翼王。二十三岁指挥九江湖口保卫战，大败湘军水师，掳湘军主帅曾国藩座船，迫使四十三岁的曾国藩几乎投水自尽。不久，又率军横扫江西，占领了八府五十余州县，使曾国藩困守南昌孤城，如坐针毡，哀叹“疆土日狭，粮饷日竭，省会成坐困之势”。