赵高本为秦国宗室远亲，他的母亲因触犯刑法遭到处刑后身体残缺，被收入秦朝官府专门设立的收容刑满释放人员工作的隐官，赵高兄弟皆出生于此。

秦始皇听说他为人勤奋，又精通法律，便提拔他为中车府令掌皇帝车舆，还让他教自己的少子胡亥判案断狱。由于赵高善于观言察色、逢迎献媚，因而很快就博得了公子胡亥的赏识和信任。有一次，赵高犯下重罪，蒙毅不敢阿法，要按律处他死刑，赵高巧言令色，最终使秦始皇赦免了他并复其原职。

秦始皇三十七年（公元前210年）十月，年逾半百的始皇在第五次出巡的途中病倒了。虽然他一生都在寻求着所谓的长生不老的秘方且“讨厌别人谈到死”，[6]但仍然无法抗拒生命的自然运作规律。随着病势一天天加重，秦始皇深知自己的大限已到，当务之急是赶快确定立储之事。长子扶苏虽屡屡与自己政见不合，但为人“刚毅而武勇，信人而奋士”，再加上大将蒙恬的辅佐，无疑会是一位贤能的君王。况且，依照嫡长子继承制也应该传位于他。当下始皇不再犹豫，召来兼管着皇帝符玺和发布命令诸事的赵高，让他代拟一道诏书给长子扶苏。时扶苏正监军在上郡（今陕西榆林东南），始皇命他将军事托付给蒙恬，赶回咸阳主持丧事。[7]这实际上已确认了他继承者的身份。诏书封好后，始皇吩咐赵高火速派使者发出，岂料的赵高假意允诺着，但是由于太子扶苏与自己向来不合，担心，太子扶苏继承帝位后，自己的个人地位不利，而幼子胡亥昏庸无知，若胡亥继任帝位后，容易控制。因此暗中却扣压了遗诏。

秦始皇死后，赵高发动沙丘政变，他与丞相李斯合谋伪造诏书，逼秦始皇长子扶苏自杀，另立始皇幼子胡亥为帝，是为秦二世，并自任郎中令。他在任职期间独揽大权，结党营私，征役更加繁重，行政更加苛暴。公元前208年又设计害死李斯，继之为秦朝丞相。第三年他迫秦二世自杀，另立子婴为秦王，子婴早在当公子期间，就已耳闻目睹了赵高的种种罪行。被赵高推上王位，知道自己不过乃是一个傀儡而已。子婴不愿再重蹈胡亥的覆辙，便与自己的贴身宦官韩谈商定了斩除赵高的计划。[81]

原来赵高要子婴斋戒五日后正式即王位。等到期限到了，赵高便派人来请子婴接受王印，正式登基。可子婴推说有病，不肯前往。赵高无奈，只得亲自去请。等赵高一到，宦官韩谈眼疾手快，一刀就将他砍死了。子婴随即召群臣进宫，历数了赵高的罪孽，并夷其三族