刘邦在平定英布的叛乱时被流矢射中，回到长安后病情已经很严重了。公元前195年，刘邦去世，终年六十二岁，庙号高祖。自此，大权落入皇后吕雉手中。

吕雉，字娥姁，山东单县人。刘邦称帝后封她为皇后，后世称其为吕后。吕雉生性刚强，智谋出众，从刘邦起兵之初都跟随着他的左右，为汉朝的建立作出了重要的贡献。汉初，吕后设计擒杀功臣、剪除异姓王，稳定了大汉的社稷。高祖刚驾崩时，吕后担心那些建国元勋居功自傲、趁机作乱，因此想密而不丧，然后秘密处决所有掌握兵权的将领。郦商闻听此信，赶忙劝吕后说：“现在陈平和灌婴率军十万驻守在外，樊哙和周勃率军二十万驻守在定州。如果他们得知高祖驾崩，皇后要处决武将，必然会合兵一处杀奔长安。到那时，京城的文武大臣定会起兵响应。如此一来，汉家的江山社稷就将灭亡。”吕后听后，十分恐慌，便立即发丧。随后，太子刘盈登基为帝，是为汉惠帝。

惠帝登基后，吕后决定铲除高祖宠爱的戚夫人及其子刘如意。公元前194年，吕后令赵王刘如意回长安。惠帝知道吕后肯定要加害于他，便亲自去迎接，让赵王同自己一同进宫，吃住都在一起。一次，惠帝早起外出打猎，回来后赵王已经被吕后派人毒杀了。随后，吕后又让人将戚夫人的四肢砍去，挖去双眼，熏聋双耳，给她服了哑药，关在猪圈里，让宫里人观看。惠帝见母亲如此残暴，自己又无力阻止，变的心灰意冷，从此不再过问朝政，整日沉醉于酒色之中。他在位七年后，郁郁而终。

惠帝驾崩后，吕后假装哭泣，但是却没有眼泪。张良之子张辟疆看到后，便对陈平说：“太后只有一个儿子，现在陛下已经驾崩，但是太后却不掉眼泪，丞相知道为何吗？”陈平说不知道，张辟疆说：“惠帝之子都尚未成年，因此太后担心你们这些老臣不服管辖。现在，丞相应该立即上书太后，请求任命吕氏族人担任大将，让他们统领军队，入朝掌权。唯有这样，太后才不会猜忌你们，你们也可以避祸。”陈平听后，表示赞同。惠帝与皇后本来没有孩子，当初吕后让皇后（吕后的外孙女）假装怀孕，然后将后宫嫔妃之子作为皇后的之子，再将那位嫔妃杀死。惠帝死后，这孩子便继位为帝，史称少帝。吕后借少帝年幼，亲自临朝听政，代行皇帝权力。

公元前187年，吕后违背刘邦与群臣“非刘氏而王，天下共击之”的盟约，想立吕姓族人为王。丞相王陵等大臣认为这样做违背了高祖当年定下的誓言，因此强烈反对。吕后勃然大怒，下令剥夺王陵的丞相职位，接着又问陈平和周勃的意见。陈平和周勃上奏到：“高祖一统天下，封刘氏一族为王；现在太后临朝执政，封吕氏一族为王，没有任何问题。”于是，吕后大封亲族，吕后逐渐掌控了汉朝政权。吕后在将吕氏封王拜候的同时，全力清除刘氏一族的势力。她将吕氏一族的女子嫁到刘氏王侯，以监控刘氏。此外，她还大开杀戒，将刘友、刘恢、刘建杀害。齐王刘肥因为将部分封地献于吕后之女鲁元公主，吕后才未向他动手。

公元前184年，少帝听说自己不是皇后的亲子，而生母已经被吕后杀害，心中很是气愤，便对左右说：“真是可恶，等我长大后，绝不会善罢甘休的。”吕后得知后，马上命人将少帝囚禁起来，接着下诏废除少帝，不久又将其杀害，随后立刘义为新君，既不改元，也无帝号。很明显，刘义只是吕后手中的一个傀儡。

公元前180年，吕后病重，召吕产说：“当年，高祖约定‘非刘氏而王，天下共击之’，可是你们已经被封了王。大臣们虽然没有反对，但是心里是不满的。我死后，你们要当心群臣因皇帝年少而作乱。一定要手握重兵，占领皇宫，切不可为我送葬。”说完便死了。

吕后独揽大权的十多年间，排斥异己，大封吕氏，加害刘氏皇族，手段极为毒辣。但与同时，她进一步的推行了刘邦的休养生息、无为而治的黄老政治，促进了社会经济的发展，为日后的“文景之治”奠定了坚实的物质基础。