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崇祯十七年，李自成攻克北京城，崇祯帝自缢。虽然皇帝死了，但明朝尚存。五月中旬，福王朱常洵世子朱由崧在南京称帝，改年号为弘光。这就是由明朝宗室所建立起来的第一个反清政权——南明弘光政权。

然而朱由菘并没有坚持多久，弘光政权建立的第二年，南京城破，弘光帝朱由崧在安徽芜湖被清军俘获，被押至北京问斩。弘光政权的抗清斗争宣告失败。

李自成死后，侄子李过改名李绣，渡湖入险山中。李过的抗争也没有持续很长时间，接二连三的战败让他身心俱疲，没过多长时间，便病死在安庆。

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在西南地区，最主要的南明朝廷是由两广总督丁魁楚与广西巡抚瞿式耜拥立的永明郡王朱由榔。朱由榔是明神宗之孙，桂王朱常瀛的第五子，在弘光朝廷覆灭以后，他先是于顺治三年十月在广东肇庆称监国，十一月十八日又称帝，改元永历。

永历帝即位之初，曾经一度将清军抵挡于云贵之外，进行了一系列的反击，并带动广东四川等地发起了新一波的抗清高潮，甚至原本已经降清的一些将领也先后重新倒向南明朝廷。

但此时清军几乎已经取得了整个中国，偏居一隅的永历朝廷根本不是清军的对手，更何况经过一开始的“蜜月期”之后，朝中不同派系之间的矛盾逐渐暴露出来，几方面彼此攻讦不休，内耗严重，清军趁势卷土重来。

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随着何腾蛟、瞿式耜等人先后在战斗中殉国，南明朝廷无人可用，原本收复的湖南、广西等地再次落于清军之手。到顺治十四年（1658年）孙可望降清，这极大地打击了永历朝廷。

次年，吴三桂兵分三路攻入云贵，永历帝在明将李定国的保护下逃到缅甸。在清朝的压力下，缅甸人将永历帝俘虏并送至云南。永历帝旋即为吴三桂杀害，其余宗室大多死在缅甸。

此外，川鄂山区还活跃着一支号称“夔东十三家”的抗清部队。明太祖朱元璋第十九子韩宪王朱松的十二世孙韩王朱本铉封地原在陕西平凉，后来李自成起义，攻陷平凉，俘虏朱本铉。但朱本铉大难不死，侥幸逃出，流落到鄂西山区。

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清军入关后，大顺政权溃灭，李自成的残部刘体纯、袁宗弟、王光兴、谭文等人归顺了明朝，并拥立朱本铉建立了定武政权。李自成侄子李过的部将郝摇旗、李来亨等人也先后参加定武政权，因部将人数众多，故而被称为“夔东十三家”。

定武政权借助鄂西川东山峦险峻的有利地形，自给自足，顽强抗击清军，并一度与永历政权相联系。竟然顽强地坚持斗争十八年。

直到康熙初年，清军又派数十万大军层层围剿，定武政权才告失败。众将大多战死，朱本铉自杀殉国。内地坚持最长久的南明朝廷宣告灭亡。