图古鲁克帖木儿是统治蒙兀儿斯坦的察合台后代中第一个信奉伊斯兰教的人，在他统治时期，不仅伊斯兰教取得广泛传播，而且还统一了整个察合台汗国。

东察合台汗国是伊斯兰教在新疆得到广泛发展的时代。察合台后王在境内强制推行伊斯兰教，蒙兀儿人亦渐渐改宗伊斯兰教并融入到维吾尔族中，以额什丁家族为代表的和卓宗教贵族在新疆南部兴起。1354年秃黑鲁帖木儿汗领受额什丁和卓父子的宣传，归信伊斯兰教，并率领16万蒙兀儿属下集体信教，随后，额什丁和卓又在库车地区展开宣教活动，当地居民被强迫改宗伊斯兰教。黑的儿火者汗则以则以“圣战”征服佛教占统治地位的吐鲁番地区。优努斯汗时，蒙兀儿人被承认为伊斯兰教的成员。艾哈迈德及其子曼苏尔长期对明朝控制的哈密进行争夺，终使其成为伊斯兰教地区。

在推行伊斯兰化的过程中，察合台后王与伊斯兰教上层教职人员紧密结合，支持伊斯兰教的社团组织，对不愿改宗伊斯兰教的民众进行镇压，流放佛教僧侣，拆毁佛寺，焚烧佛经，用刑罚迫使人民遵守伊斯兰教法教规。1428年，歪思汗去世，长子羽奴思与次子也先不花抢夺汗位，也先不花获胜称汗，羽奴思避难帖木儿帝国。也先不花汗出兵，攻占了帖木儿帝国。1456年，帖木儿帝国护送羽奴思东归，羽奴思攻占费尔干至阿克苏和伊塞克湖以南地区后，遂自立为汗，东察合台汗国因此而又分为南、北两个部分。1462年，也先不花去世，羽奴思攻占吐鲁番等地，统一东察合台汗国，并与明朝抢夺哈密。1487年，羽奴思汗死亡，长子马黑木在塔什干继位，统有汗国西部领土。次子阿黑麻汗控制着从阿克苏到吐鲁番的广大地区，并占据哈密。

1500年，乌兹别克昔班尼汗攻克撒麻耳干，建立昔班尼王朝。不久，便出兵打击东察合台汗国。阿黑麻亲率军队前去解救。但兄弟二人均被昔班尼汗击败，并成了俘虏。其后，阿黑麻长子满速儿成为东察合台汗国的大汗。为了确立自己的统治地位，满速儿无情地打击了自己的几个兄弟，其中萨亦德和哈里勒被迫避难。1514年，萨亦德在印度莫卧儿王朝巴布尔支撑下，返归南疆，打败了和田统治者阿巴绊乞儿，相继攻占英吉萨尔、叶尔羌、和田等地，成为今南疆西部的统治者，建立“萨亦德王朝”，史称“叶尔羌汗国”。1516年，萨亦德与满速儿弟兄造访碰面，双方和解。萨亦德汗向满速儿汗称臣，依旧供认其大汗地位，维持东察合台汗国表面上的统一。

1533年萨亦德汗死亡，其子拉失踪德继位。叶尔羌汗国脱离东察合台汗国，东察合台汗国实际上仅控制着焉耆、吐鲁番、哈密三个地区。1543年满速儿汗死亡后，其子各据一方，彼此争斗，纷纷依附于拉失踪德汗，东察合台汗国名存实亡。1570年拉失踪德汗死后，叶尔羌汗国逐步衰落。

15—16世纪，由于整个塔里木盆地临近地区在政治、经济、措辞、文化和宗教方面的统一，生活在这一地区原居民的回鹘化即维吾尔化过程最终完成。察合台汗国的蒙古人很多都融合于维吾尔族之中。吐鲁番地区的汉族，哈密的回回、畏兀儿、哈喇灰也融合于维吾尔族。这期间，哈萨克、乌孜别克、柯尔克孜等民族也逐步形成。16世纪，伊斯兰教在新疆设立确立了统治地位，成为维吾尔族全民信仰的宗教。维吾尔族也形成于这个时期。而后佛教基本退出新疆。

在整个16-17世纪，东察合台汗国内部陷入争权夺利分崩离析，南疆有叶尔羌汗国，东疆有东察克台-吐鲁番汗国，天山北路被蒙古瓦剌部所统治。

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