1861年9月，由于太平军指挥系统混乱，各路将领各怀鬼胎，长江中游战略重镇安庆失陷，守将叶芸来等17000名将士全部战死或被屠杀，天京已经丧失了西部门户。安庆失陷后，英王陈玉成受天王谴责、削爵，只好主动请命去皖北守卫庐州（合肥），保护天国粮仓三河镇，并保持与捻军之联络通道畅通无阻。可惜的是，洪天王已经不再想理会陈玉成了。此外，除了陈坤书、黄文金象征性地派兵试图北上救援外，其他各路诸侯，尤其是手握重兵的忠王李秀成，几乎是不派一兵一卒，坐视英王在皖北孤军奋战。1862年5月，由于轻信两面派分子奏王苗沛霖伸出之橄榄枝，陈玉成在安徽寿州被俘虏，而后送往胜保军营，因拒绝投降清军而遭到凌迟处死。

陈玉成是太平天国后期最骁勇善战之名将，其麾下小左队、小右队堪称是精锐中的精锐，是维护天国西部安全的重要屏障。正如英王死前所说：“天国失去我陈玉成一人，江山也就失去了一半”。此话虽有点夸大自身嫌疑，但却也比较符合事实，这在之后太平军与清军之战斗中可以看出。英王死后，安徽、湖北已经没有一支精锐力量能够阻止湘军行动。为此，曾国荃在短暂休整后，不顾兄长曾国藩之苦苦劝阻，亲率吉字营两万余人顺江而下。池州、和州、运漕、巢县、东西梁山等连下被攻克。1862年5月，也就是英王中计被俘之时，吉字营已经杀到天京城南雨花台，并开始修筑营垒、挖掘长壕。

闻之曾国荃吉字营抵达雨花台，平时善于玩弄权术的洪秀全顿时没了主见；洪氏集团成员又均为酒囊饭袋之徒，尤其是掌握朝政的洪仁发、洪仁达更是如此。洪氏宗族一见清军，好比老鼠见了猫，惶惶不可终日。为此，洪天王接连下三道圣旨给正在东征上海的忠王李秀成，让他火速回京支援。不过，李秀成对解除天京之围兴趣不大，否则他就应该在5月份停止进攻上海“洋枪队”，趁着曾国荃未扎下营盘之时率部西征，一举解决湘军。李秀成虽然不想回京，但毕竟是愚忠之人，在洪秀全的责骂声中，他还是率几十万大军回来勤王；连同自己的老母亲也送回天京，表明自己忠于天国之决心。

1862年10月，李秀成在苏州召开军事会议，号召各路将领团结而一心，“欲奋一战而胜万战，必联万心作一心”。会议结束，李秀成率陈坤书、谭绍光、郜永宽等部将连同麾下二十万大军西征。同时，下令侍王李世贤、辅王杨辅清、堵王黄文金等率所部从驻地开拔，配合大军作战。

做好军事部署后，李秀成率大军下溧水、溧阳，越过秣陵关，直接奔向天京城南雨花台；扎营几百座，联营一百余里，旌旗蔽日，阵容整齐。李秀成如此排兵布阵之意图很明显，就是想要快速解决吉字营，而后回师经略苏南根据地，保护好自己的地盘。可以说，李秀成虽然回来解除京围，但却不积极，这也是后来雨花台作战失利的主要原因之一。

扎下大营后，李秀成直接命令太平军攻击吉字营，利用从苏南战场缴获而来的洋枪、洋炮轰击湘军阵地。不久，堂弟侍王李世贤率3万生力军赶到，也一同投入战斗。很遗憾，在曾国荃的以“高垒”、“深沟”、“栅栏”为特征的“龟壳战术”面前，善长运动战的太平军使不上劲。大战46天后，太平军撤退。

由于雨花台作战失利，洪天王大发雷霆，强迫李秀成实行“进北攻南”计划，主力攻击江北而后西征，迫使湘军回援。可惜，李秀成还没来得及执行计划，驻守常熟的骆国忠等已经叛变，李秀成只好派洪元春、李明成等先行北上，自己则带着谭绍光回苏南平定叛乱。1863年初，李秀成从苏州回到天京，开始实行“进北攻南”计划，但由于后勤跟不上，计划宣告破产。

正当李秀成执行“进北攻南”计划之时，曾国荃、彭玉麟、鲍超等开始强攻雨花台以及天京聚宝门，迫使李秀成回师救援。也许是上天不再眷顾，李秀成率北征将士返回天京时恰好遇上连日大雨，长江下游水势猛涨，这对缺乏水师力量的太平军而言简直就是梦魇。趁着江水猛涨，曾国荃、彭玉麟等率水陆两师拿下了江浦、浦口，以及北岸粮道九洑州。太平军在渡江大战中，损失近十万，只有一万多回到天京。

更不巧的是，当李秀成回到天京后，苏州又出现问题，部分将领意欲投降李鸿章淮军。为此，李秀成想回苏州解决问题，可惜洪天王不乐意，因为他怕李秀成一去就再也不回来，把他一人丢下。为此，忠王李秀成只好拿着10万两白银给天王，同时还将自己的老母亲留在天京，表示自己还是会回来。由此可知，洪秀全此时压根就不再相信李秀成，已是彻彻底底之昏君。

李秀成回到苏州依然无法阻止部下叛降，郜永宽等八大将领拿着谭绍光之头颅送给了李鸿章，苏州由此陷落。限于大本营已经丢失，李世贤建议李秀成脱离洪家王朝单干，不再回到危如累卵的天京，不要白白去送死。不过，李秀成还是遵从洪天王诏令，连夜逃出李世贤大营，单骑奔向天京。回到天京后，他给李世贤下一道命令，让他率部队去江西“就粮”，待秋收之后征集粮草，带着部队回来解除天京之围。

当李秀成再次回到天京时，湘军已经基本完成合围，粮道悉数断绝，城池陷落乃是早晚之事。为此，李秀成一回到天京，立刻向洪秀全提议“让城别走”，要求洪天王御驾亲征中原，离开这是非之地。不过，洪天王却拒绝，还将李秀成大骂一顿，“朕之天兵多如水，何惧曾妖者乎”，“尔要走便走，尔不服自有人扶”。眼看天王不可理喻，李秀成请求死于殿前，天王只好脱下龙袍给他穿，以示安慰。

就当时之局势而言，洪秀全也感觉到了危机，但却拒绝了李秀成“让城别走”之正确建议，这也是后人责骂洪秀全之缘由之一。但是，洪秀全不走，自然会有他的理由；他在等待一个人，此人将会给他带来希望。那么，这人是谁呢？他便是大名鼎鼎英王陈玉成之叔叔，此时正领兵20万攻击西安的扶王陈得才。可惜的是，陈得才还没赶到战场，天京已经失陷了。