帖木儿死后，生前统治的区域全盘分裂，贵族间又掀起争夺王位的内战，其孙哈里承袭王位。哈里不想和明朝交恶，就在永乐五年（1407）派使臣送傅安等人回国，恢复和明朝的友好关系。继承领土最多的沙哈鲁也没有争霸世界的雄心，开始入贡明朝。东察合台汗国也摆脱了帖木儿帝国的附庸地位，开始恢复入贡明朝。后来又迁都亦力把里（伊犁），因为又被明朝换了称呼，从别失八里改成了亦力把里。东察合台汗国此后又开始了发展，不但大力推行伊斯兰教，还开始向瓦剌部用兵，甚至夺取了中亚一些帖木儿后裔的领土，并开始武力征讨哈密国。东察合台的君主阿黑麻曾多次击败瓦剌人，为了吞并哈密国，阿黑麻迁都吐鲁番，这时候明朝又改他们的名字叫东察克台-土鲁番汗国，后世也常将该国俗称吐鲁番汗国。

阿黑麻的儿子满速尔最终吞并了哈密国，土鲁番吞并哈密国后，明朝只是派使节交涉，并没有用武力去收复，只是封锁了商路。结果不但没让满速尔害怕，反倒让满速尔入侵明朝，导致明朝一度放弃了嘉峪关以西的所有领土。于是土鲁番开始在哈密国强行推行伊斯兰教。导致最后一批坚持不信伊斯兰教的畏兀儿人东逃明朝融入明朝境内的黄头回鹘（撒里维吾尔），和黄头回鹘最终形成了裕固族。

在这同时期，哈萨克汗国也从金帐汗国分裂出来，独立建国，盘踞在哈萨克斯坦，占据了北疆伊犁河流域领土。

在明初时，明政府还是很努力的和西域各国保持着联系，1387年,帖木儿派遣回回满剌哈非思向明朝首贡,明朝给予了丰厚的赏赐,这标志着 明、帖朝贡贸易关系正式建立。此后,明、帖朝贡贸易在洪武年间(1368-1398)密切发展。到1396年,帖木儿势力壮大,野心滋生,遂羁留了明朝派出的傅安使团。从此,帖木儿对明朝的态度逐渐变得强硬起来,最后发展到兵戎相向的对抗态势。1404年,帖木儿率兵东征,明朝方面也不甘示弱,积极整军备战,加强边备力量,导致明、帖关系陷入白炽化状态。明成祖即位后,随着傅安等人的归国以及双边的努力,明、帖朝贡贸易得以恢复,并在永乐年间(1403-1424)走向繁荣,

陈诚出使西域

陈诚（1365 —1457），字子鲁，号竹山，江西吉水人。洪武二十九年（1396）陈诚奉命第一次出使“西域”，赴撒里畏兀儿建置安定等卫。永乐年间先后四次奉命出使中亚一带。永乐十一年（1413）九月，宦官李达、陈诚率使团离京，次年正月从肃州卫出发，出嘉峪关西行。直至永乐十三年十月回到北京。这次出访，他们访问了撒马儿罕、哈烈、达失干等地。每到一地，他们首先交上玺书，接着献给当地国王文绮、纱罗、布帛等物。陈诚一行回国时，撒马尔罕遣使来中国朝贡。次年，使臣回国，成祖派陈诚、鲁安随行。中亚各国盛情接待了他们一行，帖木儿帝国国王沙哈鲁盛情款待，并遣使护送陈诚回国。永乐十六年四月陈诚回到北京，五月，成祖下令：“升行在吏部郎中陈诚为广东布政司右参议，嘉其奉使哈烈之劳也。”永乐十六年十月至永乐十八年（1420）十一月，陈诚又奉命出使中亚。永乐二十二年四月至十一月，再次奉命出使，中途召回。永乐年间四次出使，其主要使命均与帖木儿帝国有关。明成祖一再遣使西域，与帖木儿王国修好，从而稳定了西部边陲。

陈诚第一次出使时，将行程和沿途见闻写成《西域行程记》和《西域番国志》。前者为西使的日程记录，后者则是对所历各处山川形势、风俗人情的考察。尤其是《西域番国志》分地记载，共录西域诸国十八处城镇，内容极为丰富，其后明人凡涉西域之书，几乎都曾取资于此书。此书成为研究中亚历史地理、社会文化的宝贵资料。