长孙无忌可以说是初唐第一重臣，与李世民乃布衣之交，李渊太原起兵后，随李世民征战天下，成为其心腹谋臣，后策划并参与了玄武门事变，终助李世民登上帝位，位列凌烟阁功臣第一位。长孙无忌的妹妹做了李世民的皇后，其子李治更是继承了大唐皇位，长孙一氏的权柄一时天下无双，然而长孙无忌最后却是死的不明不白。

太宗死后，长孙无忌和褚遂良辅佐高宗李治登基，长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。长孙无忌以黄帝舅舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。 曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。

永徽四年，房遗爱谋反案事发，长孙无忌为主审。长孙无忌与吴王李恪有旧怨，诬称李恪参与谋反。房遗爱等人被处斩，李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。

永徽五年，高宗欲废黜王皇后，立武昭仪为皇后。他担心大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌。长孙无忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他。高宗怏怏而归。后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被无忌正色拒绝。

永徽六年，高宗决定废后，召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议。李勣称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对，长孙无忌虽未明言反对，但也并不赞成。武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心。

显庆四年，许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。高宗下令审查，许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”唐高宗居然也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。同年七月，高宗又命李勣、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢而亡。

长孙无忌历仕三朝，做宰相三十多年，有文武之才，为唐初有名的政治家，对唐皇室忠心耿耿，尽智尽力，为初唐的兴盛做出重大贡献，最后的结局却让世人唏嘘不已。