在关羽败走麦城的三年之后，在汉中自立为帝的刘备，不顾诸葛亮与赵云等大臣的劝阻，以替关羽报仇雪恨为由，对东吴发动的战争。

这一场战争的发动对刘备而言可谓阻力重重，毕竟连他最信任的军师诸葛亮也不赞同他的决定。本来因为众人的反对，这一次征讨东吴是可以终止的。但这一年刘备的三弟张飞竟然被部下张达、范强所杀。接连失去了情同手足的两位兄弟，刘备忍无可忍，决心与孙权不死不休。

在这样的情况下，公元221年7月，刘备亲自率领大军数万人，对东吴发动了蜀汉建国以来最大规模的战争。接连失去两元大将，蜀中将领有些青黄不接，于是刘备派遣将军吴班、冯习、张南三人率领约三万人为前军，后有沙摩柯等五奚蛮夷两万人为后军，一路夺取峡口，攻入吴境。为防北方曹魏乘机来犯，于是刘备派遣镇北将军黄权驻守在长江北岸。

刚开始征讨东吴时异常顺利，蜀汉大军几乎没什么损失的就接连攻下了许多城池，打了许多胜仗，这让众人逐渐对孙吴起了轻视之心。特别是主公刘备，认为孙吴不过尔尔，自己定能为两位兄弟报仇雪恨，在这样的情况下，他开始轻敌，同时拒绝了孙权求和的请求。孙权求和不得，只得任命陆逊为大都督，率领吴军抵御蜀军。而陆逊正是利用刘备求胜心切的心理，先是一再退让，大军后撤到夷道猇亭一带。这样一来，吴军就完全退出了山间崎岖地带，将这些山地留给了蜀汉大军，而这样的路况十分不便陈列军队，无奈之下蜀军只能绵延数百里。

由于当时酷热难当，刘备的大军难以适应，为了缓解这样的情况，刘备就将营地连接在一起，在这几百里的山林中避暑。就在此时，陆逊看准了这个千载难逢这个时机，对连营发动了火攻。当时蜀军的营地都是由木栅筑成，而营地周围又是树林、茅草，秋天天干地燥，一旦起火，就会烧成一片。在这样的情况下，蜀军营寨瞬间火势猛烈，蜀军大乱，最终刘备从乱军之中逃出，孙吴一战定下整个战役的胜负。

这一次对东吴出兵，蜀军损失惨重，接连失去张南、冯习，傅肜，赵融和沙摩柯等五名大将，同时也失去了军师马良和程畿，更有杜路、刘宁两名大将卸甲投降了东吴，黄权投降曹魏。经此一战，刘备彻底失去一统天下的希望。