至正十四年（1354）九月，脱脱聚集大军，对张士诚占领区进行总攻。

此次出兵，脱脱调集诸王、各省各翼兵马，号称百万之众，所过之处，鼓声震天，声势极为浩大。至十一月，脱脱率主力部队兵临高邮城下，张士诚领兵出战，大败而归，闭门死守。

脱脱采取围而不攻的策略，由主力部队将高邮城团团围住，由侧翼部队分兵攻打六合、盐城等地，很快就收复了高邮周围的城镇。脱脱希望避免正面强攻高邮，打算用围困的方法对张士诚施加压力，逼迫张士诚开城投降，这样可以避免攻城所带来的不必要的损失。

张士诚

张士诚一方在围城之中也很窘迫。对他们来说，眼下内无粮草，外无救兵，固守下去显然毫无希望，所以城中明显分裂为两派。一派认为，既然守无可恃，当然应该尽快投降，否则等到城破之日再投降就没有意义了；另一派则认为，从徐州芝麻李及其他几路被剿红巾军的结果来看，即使投降，也要论罪斩首，怎么都是死路一条，不敢投降。两派之间争论不定，但在脱脱看来，高邮之中粮草囤积有限，等到城中无粮，张士诚除了投降以外，也就没有其他选择了，所以也不着急下令总攻。

元顺帝可是就在此关键时刻，朝中形势发生了突变。

首先脱脱的政敌哈麻兄弟利用脱脱离京的这段时间，请顺帝将哈麻从宣政院使升为中书省平章政事，逐渐开始对日常政务发挥影响。此后，哈麻唆使监察御史在顺帝处弹劾脱脱，诬告脱脱围困高邮只是幌子，其实是拥兵自重，不想进攻，这样下去，不仅士兵士气受损，国家还要为他贴补大量军费。

顺帝当然也明白哈麻与脱脱之间不合，这样的奏章肯定有不实之处。但是顺帝不了解前线的实际情况，对脱脱也不敢完全信任，毕竟脱脱现在手中掌握着大元目前最强大的一支部队，而这支部队此刻正在高邮对一批刚刚起事一年的反贼围而不攻，这又不能不引起顺帝的疑虑。在顺帝看来，脱脱现在威望甚高，假如他平叛成功，在军方树立足够的威信，一旦今后成为第二个伯颜，自已就难以控制局面了。故此顺帝决心已定，对监察御史的弹劾表示认可，下诏褫夺脱脱的兵权，以枢密院老张代替脱脱，命脱脱前往淮安路安置。

高邮当时大军齐聚高邮，认为城破指日可待，没想到宣诏使者一来，竟然是要临阵换将，准备将主帅调走。

此举当即引发众怒，军中哭声一片。当时脱脱的幕僚龚伯遂建议道：“当时丞相出兵之时，天子曾经说过，今后如果有什么指示，将会以密旨来宣。丞相将在外，君命有所不受，遇事可以自行处置。请您不要遵从诏书，时间一长，朝廷内的小人之言也就不攻自破了，现在千万不可离开。”脱脱摇头叹道：“不行，如果抗旨不遵，就更显得我有意违抗天子的命令了。”于是只得交出兵权离开。

元军之中，有不少是贵族子弟来担任将领的。哈麻早就派遣使者秘密通知这些家族，表示诏书一到，脱脱就要离任，到时希望这些贵族子弟各自领兵返回，否则将杀他们全家。大军本来就对顺帝临阵换将感到极度不满，脱脱一走，这些蒙古贵族子弟也各自领兵返回，本来有百万之众的庞大部队，竟然在高邮城外一哄而散。最可怜的是那些汉军，打了这么长时间的仗，一点功劳也没捞到，本来是得胜之军，现在反倒眼看就要被张士诚部各个击破，索性直接就地投降，跟着红巾军一起造反去了。

可怜脱脱丞相，到了淮安路才一个月时间，就被发配云南镇西路（今云南省腾冲市）。至正十五年（1355）十二月，哈麻假传旨意，命密使在吐蕃一带截住脱脱，逼他饮毒酒自杀。

至此高邮一战成为元朝与南方起义军作战的一大转折点，此后元廷已经再没有足够力量对南方红巾军发动主动攻击，只能依赖察罕帖木儿、李思齐等地方武装力量抵挡义军了。

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