芝加哥号重型巡洋舰为北安普顿级重巡洋舰的四号舰。该舰1928年9月10日在华盛顿州布雷默顿梅尔岛海军船厂开工，其名称来自美国伊利诺伊州最大城市芝加哥市。

1930年9月1日下水，1931年3月9日完工，编号CL-29。1931年7月1日改编号CA-29。

二战开始后，美国海军有18艘重巡洋舰，与日本海军重巡洋舰数量恰好相同。

经过42年在所罗门群岛铁底湾血腥的拼杀，43年1月1日，5艘已经沉没了，9艘正在维修，仅剩下4艘可用。

在日本偷袭珍珠港时，芝加哥号恰好正在海上执勤，所以没有造成损失。

1942年2月2日，她随舰队南下，并在3月到4月间掩护舰队发动对新几内亚岛上拉埃以及萨拉摩亚的攻击，并且替美国派向新喀里多尼亚岛的援军护航。

1942年5月4日，芝加哥号与姊妹舰北安普敦号重型巡洋舰替航空母舰约克城号(CV-5)护航，发动对所罗门群岛中的小岛图拉吉的攻击，该岛上有少量的日军部队，是日军在所罗门的最前线之一。

芝加哥号为约克城号打辅助，参加了在5月7日发生的珊瑚海战役，在珊瑚海战役中，芝加哥号受到轻度损伤。

1942年8月，芝加哥参加了对瓜岛的攻击，噩梦随之开始。

8月9日，日军一只拥有数艘重巡的强大兵力在夜晚悄悄接近瓜岛，并对在那附近巡逻的盟军舰队发动了猛烈的奇袭，这就是著名的沙弗岛之战(日方称第一次所罗门海战)。

在这场战役中，芝加哥号属南区巡逻队，首先遭到日本第八舰队的袭击。当天晚上日军舰队先在远距离对浑然不知的美军南区巡逻队发动鱼雷攻击，然后由侦察机投射照明弹，发动猛烈的舰炮攻击。

芝加哥号的防空军官说：“我们击中一架鱼雷机，它几乎撞上芝加哥号爆炸，但它仅有10英尺之差错过了我们的船，它燃烧了三四分钟，把我们照亮了，结果下一波空袭的敌机都朝着我们飞了过来，WTF，日本鬼子把我们误认成一艘战列舰了。”

当闪光之后，夺命抱弹一波接着一波凌空飞来之际，此时舰长还在睡觉，当他被叫醒后，才发现长矛鱼雷的踪迹。虽然紧急进行回避，但最终舰艏还是吃了一发。

同时前桅又遭日军抱弹击中，引发大火，芝加哥号顿时失去战力，只能脱队逃走，返回雪梨进行修理。

1943年1月，伤好之后芝加哥再次返回前线投入战斗。结果再次出师不利，在29日晚间，日本战机对正位于瓜岛南方的伦纳尔岛的这支舰队发动攻击，两枚鱼雷击中了芝加哥号，不但让他失去动力，也造成极大的损害。

这时见证了姐妹情深，一旁的路易斯维号（CA-28）拖着芝加哥号进行返航。但此时日军的第二轮攻击再次开始。易斯维尔号不得不解开拖绳，自行战斗。

幸运的是这次攻击并没有对芝加哥号造成什么损伤，第二天老大企业号来了，继续拖着芝加哥号返航。日军战机又来，虽然企业号尽力将芝加哥号船头摆正，对准鱼雷来袭方向。但芝加哥号还是吃了几枚鱼雷。

此时芝加哥号已无法挽救，舰长只能下令弃舰。美军在这次攻击中还损失了驱逐舰海文号。在二战中，芝加哥号共获得3枚战役之星奖章。