以色列在1月20日对叙利亚的空袭首次空手而归之后，恼羞成怒地在不到24小时内再次发动空袭，而且无论出动战机数量还是袭击次数均创下新高。据俄罗斯塔斯社1月21日报道，以色列空军于当天凌晨分三路对叙利亚进行了至少3次空袭，打击目标为伊朗在叙利亚的军事基地、情报中心、军火库和训练基地。叙防空部队对此进行了猛烈还击，连续发射数十枚防空导弹拦截以军的空地导弹和制导炸弹。结果以军战机迅速调转枪口攻击叙军防空阵地，炸死炸伤10多名士兵。

以色列国防军发布消息称，以军战机20日空袭叙境内目标时，伊朗武装分子从叙南部向戈兰高地发射了一枚地对地导弹（也可能是制导火箭弹），被铁穹防御系统成功拦截。作为报复，以色列空军21日凌晨派出多架F-15、F-16战机，分别从西部、西南和南部方向对叙利亚实施了3次空袭，导致叙军至少4人死亡，6人受伤。以军方称，此次打击的主要目标是伊朗革命卫队特种部队“圣城旅”在叙利亚的军事据点。

与20日的空袭不同的是，以色列军方21日在行动前不但向俄罗斯做了通报，还直接警告叙利亚军队不要开火阻止以军空袭。但叙军方显然不会任由领空遭侵犯、国土遭轰炸而无动于衷。据俄罗斯国防指挥中心消息，叙利亚防空部队以铠甲-S、山毛榉和高射炮等防空武器进行了猛烈还击。在持续了约45分钟的空袭中，叙军付出多人伤亡的代价，一举摧毁了以军30多枚巡航导弹和制导炸弹。但由于以色列此次出动的战机太多，而且罕见地兵分多路实施攻击，叙首都大马士革国际机场的部分建筑设施仍在空袭中受损。

叙利亚官方通讯社直斥以色列21日的空袭是“一场侵略”。以军战机不但袭击了伊朗在叙利亚的古德斯军事基地等多个目标，还轰炸了不断向其开火的数个叙军防空连阵地。据悉，以军战机此次是从黎巴嫩上空发起的攻击，而不是像20日那样从地中海空域发射导弹。俄媒体还报道称，一架伊朗民航客机当时在大马士革机场调整了降落地点，并改变了飞向伊朗的航线，以免受到以色列导弹的打击。

以色列媒体报道称，以军早在一周以前半以前就盯上了在叙境内新发现的伊朗军事据点。但由于俄罗斯不遗余力地加强叙利亚防空力量，向叙军提供了S-300、铠甲-S、山毛榉等现代化防空武器，以及俄式自动化防空指挥系统，使得以军战机越来越难轻松完成空袭任务。在20日的反空袭作战中，叙利亚防空部队就成功击毁了几乎所有的以军导弹。

不甘失败的以色列空军立刻在不到24小时的时间里再次发动多路空袭。不过以军方此次同样没宣布获得了哪些战果，叙利亚方面也只是模糊地表示有部分地面建筑受损。就连一向消息灵通，总部在伦敦的叙利亚人权观察中心也只是表示，以色列空军此次锁定的是在叙首都南部、西部和国际机场的多处目标，并不能确定这些目标是否已经被摧毁。种种迹象表明，叙利亚防空部队凭借俄式防空指挥系统和防空导弹武器，已能在与以色列军队的空中对抗中不落下风。

面对以色列越来越无所顾忌的跨境军事打击，叙利亚已向联合国提交了抗议。伊朗则罕见地公开回应称，绝不会从叙利亚撤走任何军事教官和武器装备。在伊朗官方的表述中，从未承认向叙境内派驻了军队，只表示应叙利亚邀请派出了军事培训人员，帮助叙军与“伊斯兰国”恐怖组织作战。