副标题：Co-电催化HAT用于不饱和C-C键官能团化
过渡金属氢化物（TMH）的研究和应用一直是化学研究中比较活跃的领域。TMH可通过还原质子生成氢，自20世纪60年代初以来在能源领域研究中就颇受关注；TMH还可用于不饱和C-C键、C-O键和C-N键的官能团化，特别是钴基TMH被广泛用于复杂分子结构中烯烃和炔烃的衍生化（通常基于氢原子转移（HAT）），在有机合成领域也是研究热点。相关应用场景通常如下：合适的金属配合物与化学计量的还原剂（如硅烷）反应生成TMH，随后TMH与烯烃反应并在电子稳定性较差的一侧形成C-H键，而相邻位置形成碳自由基中间体，再被其它试剂捕获以构建新的C-C、C-N、C-O和C-X键。尽管HAT过程形式上仅需要添加一个质子和电子形成活性的TMH催化物种，但其需要外加氧化剂来激活此种反应性，从而会导致反应的原子经济性较差和规模化难度大等问题（图1a）。另一方面，在制氢领域中利用质子作为氢化物源能够高效且可持续地生成TMH物种（图1b），例如电化学产生的 Co-H 物种可以参与析氢反应，该过程不仅具有高周转率、析氢产率超90%等优势，而且在水性或非水性介质以及各种类型的质子源（如水、酸和醇）中均具有较高的法拉第效率，同时无需复杂配体结构的钴配合物。
受钴电催化析氢反应研究进展的启发，美国斯克里普斯研究所的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）等研究者以Co金属氢化物物种为关键活性物种，开发了一组具有化学选择性且可调反应性的电化学有机合成方案。无需化学还原剂、氧化剂，也无需手套箱等严苛实验条件，基于电化学HAT（e-HAT），以超高的效率和化学选择性实现了烯烃和炔烃的多种反应，例如异构化、选择性还原和加氢官能团化（图1c）。此外，作者还使用循环伏安法、紫外-可见光谱电化学、DFT计算和动力学研究对e-HAT过程进行了深入的机理分析。相关成果于近日发表在Nature 上，美国康奈尔大学Hector D. Abruna、犹他大学Shelley D. Minteer和 Matthew S. Sigman、加州理工学院Sarah E. Reisman以及斯克里普斯研究所的Donna G. Blackmond和Phil S. Baran为共同通讯作者。
图1. 受储能研究启发的Co催化e-HAT。图片来源：Nature
首先，作者选择烯烃异构化作为模板反应，并选择烯烃1为模板底物用于e-HAT反应的条件优化（图1d），结果显示CoBr2(glyme)和4,4'-二甲氧基-联吡啶的效果最好，能以38%的产率获得所需的单一异构化产物2。随后，作者对各种 pKa 范围内的质子源进行了筛选，发现廉价的三乙胺氢四氟硼酸盐能以 72% 的分离产率得到所需产物 2，同时还可辅助电解质。最值得注意的是，以催化量的电量（0.5 F mol-1）进行反应时可耐受水分，并以79%的产率获得相应产物，同时可以使用简单的无隔膜电解槽和商用恒电位仪在几分钟内完成设置，而使用常规还原剂（锌和锰）时则无类似反应发生。此外，在所有评估的锡、镍泡沫、玻璃碳和不锈钢阴极材料中，锡阴极获得的产率最高。
在最优的反应条件下，作者对单取代烯烃的 e-HAT 异构化的底物范围进行了探索（图2），结果显示不同基团（如胺（3、6）、苯胺（5）、酰胺（4）、内酰胺（7）、吡啶（8）、噻吩（9）、吲哚（10）、芳基溴化物（11）、醇（13）、氰基（14））取代的底物均能以较好的产率得到所需产物，特别是该方法还可以将烯丙基醚异构化为相应的烯醇醚加合物（16）。其次，作者对双取代末端烯烃的异构化进行了条件优化，发现在丙酮中利用市售Co(salen)-1(CoII(t-Bu,t-Bu-cyclohexylsalen))、六氟异丙醇（HFIP）和镍泡沫阴极材料（条件B）可将烯烃转化为热力学稳定的三取代烯烃（17-25），这些结果与传统的Co-H 异构化方法形成了鲜明的对比，进一步凸显出e-HAT 化学选择性的优势。此外，条件B还可引发二烯的分子内自由基环化，并通过环化异构化构建新的C-C键（26-31），尽管构建六元环体系时产率较低（30，产率50%）。
图2. e-HAT异构化底物探索。图片来源：Nature
接下来，作者试图开发一组新的e-HAT条件来选择性地将炔烃还原为(Z)-烯烃（图3），结果显示CoBr2(glyme)和6,6'-二甲基-联吡啶配体的效果最好（条件C）。在最优条件下，不同基团（如NBoc（32）、吡啶（33）、醚（34）、游离和甲硅烷基保护的醇（36、41）、芳基氯化物（37）、芳基频哪醇硼酸酯（38）、羰基（39、42）、烯基（39）、烷基磷酸盐（40））取代的炔烃均能兼容该反应，以中等到较好的产率和>6:1的Z:E比获得所需产物，其中与炔烃部分相邻的伯碳、仲碳和叔碳具有较高的Z:E比，而与炔烃部分相邻的季碳选择性却较低（43、44），这可能是由于钴-烯烃中间体周围的空间位阻增加。此外，e-HAT还可实现多种单取代烯烃的选择性还原（45-49），并以中等至较好的产率得到相应的产物。
图3. e-HAT还原反应底物探索。图片来源：Nature
经典的HAT化学因氢化物供体、氧化剂和催化剂的复杂性，在多种烯烃存在的情况下，化学选择性的精确控制比较困难，而e-HAT的模块化却能实现多个不饱和体系的精确控制。如图4a所示：i）底物50在条件B下能够选择性地将环外烯烃异构化，从而得到热力学稳定的三取代烯烃（51，产率59%），而在条件A下则以92%的产率和3:1的E:Z比获得二取代烯烃（52）；ii）三烯（53）和二烯（55）在条件C下能够选择性地还原单取代烯烃，分别以95%和81%的产率获得相应的产物（54）和（56）；iii）e-HAT化学选择性主要产生位阻较小的异构化产物，即烯烃（57）在条件B下区域选择性地转化为烯烃（58），而将底物（59）置于相同的条件下也能以7:1的选择性生成动力学上有利的三取代烯烃。
接下来，作者通过分批和循环过程对三种不同转化（即异构化、炔烃还原和环化异构化）进行了规模化研究（图4b）。具体而言：i）使用商业 Vapourtec 离子循环流动系统，将1 g规模的化合物（61）置于条件A下进行反应，以92%的产率获得烯烃异构化产物（62）；ii）类似地，通过批量设置实现了10 g规模炔烃（63）的还原，并以76%的分离收率和11:1的Z:E比获得所需产物（64）；iii）利用四个反应池的循环流动装置，在条件B下成功地实现了化合物65（100 g规模）的环化异构化反应，并以73%的分离收率获得产物（27）。随后，作者将条件B稍微修改后便可实现经典的HAT反应（图4c），例如：分子内 HAT-Giese（67）、氢化芳基化（71）、氢化吡啶化（73）、烯烃共轭张力环的开环异构化（75）和去烯丙基化（77）。此外，当使用Co(salen)-2替代Co(salen)-1时，可实现烯烃（68）与丙烯酸乙酯的分子间 HAT-Giese，从而以50%的产率获得含季碳中心的产物（69）。最后，作者将HFIP 的当量调整为 8 equiv，并在条件B下实现了具有挑战性的trans-选择性炔烃（78）还原（图4d），以60%的分离收率和7:1的E:Z比获得相应的trans-烯烃（79），进一步凸显出e-HAT独特的可调反应性。
图4. e-HAT 的选择性、规模化放大和 HAT 反应。图片来源：Nature
最后，作者使用循环伏安法（CV）、UV-vis 光谱电化学、密度泛函理论（DFT）计算和动力学分析对反应机理进行了研究（图5），结果表明：1）Co(salen)-1的 CV曲线有一个可逆的氧化还原峰（图5b (i)），这对应于Co(II/I)氧化还原对（step A）；而向Co(Salen)-1溶液中添加HFIP或HFIP和烯烃的组合时会观察到电流响应增强或略有衰减，其中增强是低价Co(I)原位质子化生成Co(III)-H物种（step B），而减弱则是烯烃与Co-H物种反应以催化烯烃异构化（step C）；2）UV-vis光谱显示Co(II)-salen 溶液在还原电位下416 nm和 492 nm处电子跃迁的吸光度适度降低，这可能是由于金属中心直接被还原为 Co(I)-salen（step A）或氧化还原salen骨架，而在HFIP的存在下还原Co(salen)-1时则出现单一的吸收峰（375 nm），这可能是源于钴氢化物催化剂静止态（step B）的存在（图5b (ii)）；3）CoBr2和4,4'-二甲氧基联吡啶（1:1 混合物）的CV曲线观察到两个不同的Co(II)→Co(I)还原峰（图5b (iii)），这分别对应于双配位 L2CoBr2和单配位L1CoBr2，而当Co/配体比例为1:1.5时，两个还原峰均增加，但增加配体的量会导致单配位复合物的峰降低；4）向CoBr2/配体（1:2 mM）中添加 1 mM Et3NHBF4后，观察到单配位钴络合物的峰值电流显著增加（图5b (iv)），而双配位物种的变化可忽略不计，这表明单配位钴络合物可与Et3NHBF4反应生成活性钴氢化物中间体（图5a，step B）。向该体系中添加单取代烯烃会提高电流，这说明中间体可与烯烃反应并再生活性钴催化剂（图5a，step C-E）；5）DFT计算显示Salen配体的烷基钴中间体含有类似于自由基的弱 Co-C键（图5b (v)），这意味着step C和E通过Co(salen)-1体系进行HAT，而Co(salen)-氢化物中Co-H键的强度与底物的C-H键相匹配，进一步支持了HAT路径的热力学可行性（图5b (vi)）；6）动力学研究表明条件 B下反应对底物为一级相关（图5b (vii)），而条件A下则是零级相关，同时条件 A 和条件 B 都不受质子源浓度的影响，这进一步确定了条件 A 的决速步是step D 和/或 E，而条件 B 的决速步是step C；7）差分电化学质谱（DEMS）显示与只加入质子源相比，添加Co催化剂和烯烃（条件A）的弛豫时间更长，这表明电流停止后 Co-H 中间体释放出额外的氢气（5b (viii)），证实了钴氢化物中间体的存在及其在电解终止后转化为Co(II)。
此外，作者还对炔烃的Z-选择性半还原（条件C）进行了研究，结果表明：1）向1:1.5的CoBr2/配体（主要是单配位，与反应条件中的比例相似）混合物中添加1 equiv HFIP 后观察到阴极峰的变化，这表明新电活性钴中间体（Co(III)-H）的产生（图5a，step B），向该混合物中添加炔烃后阴极峰值电流增加，这表明钴氢化物中间体与炔烃发生了化学反应，同时伴随着单配位Co(II)催化剂的再生（图5a，step F-H）；2）DFT计算证实了质子从 HFIP 迁移到配位炔烃的机制（图5b (x)，step G）；3）键解离能分析表明自由基类型的 HAT 途径比有机金属途径更有可能（图5b (xi)），这有利于炔烃的 E-式还原。
图5. 机理研究。图片来源：Nature
总结
本文作者开发了一组具有化学选择性和可调反应性的电化学有机合成方案，基于电化学HAT，以超高的效率和化学选择性实现了烯烃和炔烃的多种反应——异构化、选择性还原和加氢官能团化。此外，作者还使用循环伏安法、紫外可见光谱电化学、DFT计算和动力学进行深入的机理分析来了解 e-HAT过程，并且对其反应效率、化学选择性和规模化放大做了深入的研究。
Cobalt-electrocatalytic HAT for functionalization of unsaturated C-C bonds
Samer Gnaim, Adriano Bauer, Hai-Jun Zhang, Longrui Chen, Cara Gannett, Christian A. Malapit, David E. Hill, David Vogt, Tianhua Tang, Ryan A. Daley, Wei Hao, Rui Zeng, Mathilde Quertenmont, Wesley D. Beck, Elya Kandahari, Julien C. Vantourout, Pierre-Georges Echeverria, Hector D. Abruna, Donna G. Blackmond, Shelley D. Minteer, Sarah E. Reisman, Matthew S. Sigman, Phil S. Baran
Nature, 2022, 605, 687-695, DOI: 10.1038/s41586-022-04595-3
导师介绍
Phil S. Baran
https://www.x-mol.com/university/faculty/668
（本文由吡哆醛供稿）
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