美国Entasis Therapeutics 公司Ruben Tommasi等研究人员通过新型理性设计手段，对先导分子同时进行生化药效与膜通透性优化，成功获得一种能够高效抑制耐药革兰氏阴性菌的化合物(1)。

研究人员分子设计的基础分子是细菌β-内酰胺酶（用来降解β-内酰胺类抗生素的酶）的抑制剂-DBO类分子，因为之前有报道这类分子能够与青霉素结合蛋白（Penicillin-bindingproteins (PBPs)）互作发挥抑制细菌的效果。研究人员通过优化改变了其靶向青霉素结合蛋白的类型，拓宽了它的靶向谱；并同时优化它渗透细菌外膜孔蛋白的能力，让其可以高效通过多种细菌外膜孔蛋白，最终成功获得体内体外均高效抑制有威胁抗性菌的分子-ETX0462(1)。

理性设计既有生化活性，又有强透膜能力的抗生素(1)

ETX0462分子可以高效抑制耐药菌，抵抗有威胁的细菌感染(1)

研究人员认为该分子有望成为25年来首个新类型、单独就可以抵抗多药物耐受革兰氏阴性菌的抗生素(1, 2)。

该项工作2021年9月15日发表在nature(1)。

Comments：

期待将来针对药物毒性也能理性设计，结合超高通量的蛋白结构解析/预测与深度学习也许能带来希望(3)。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03899-0

通讯作者简介：

https://www.entasistx.com/about-us/leadership

参考文献：

1. T. F. Durand-Reville et al., Rational design of a new antibiotic class for drug-resistant infections. Nature,1–5 (2021).

2. Profile of Entasis Therapeutics ETX0462 Candidate Published in the Journal Nature | Benzinga, (available at https://www.benzinga.com/pressreleases/21/09/g22959851/profile-of-entasis-therapeutics-etx0462-candidate-published-in-the-journal-nature).

3. K. Tunyasuvunakool et al.,Highly accurate protein structure prediction for the human proteome. Nature,1–9 (2021).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03899-0